Investigadors de la Universitat Johns Hopkins han provat una ruta alternativa per administrar teràpia gènica a la retina que, en el futur, podria ajudar als pacients amb degeneració macular associada a l’edat (DMAE) i amb malalties hereditàries de la retina. La nova via d’administració, anomenada injecció supracoroidal, ha estat provada inicialment en experiments preclínics en animals i utilitza una microagulla per fer arribar els vectors de la teràpia –virus portadors de gens terapèutics– a l’espai supracoroidal de l’ull, entre la capa més externa del globus ocular (l’escleròtica) i la coroide, la capa de l’ull irrigada profusament amb vasos sanguinis.
Actualment, el cirurgià disposa de dues vies per administrar la teràpia gènica a l’ull. Una és la injecció en l’humor vitri (injecció intravítria) i l’altra, l’administració de la teràpia sota la retina en l’espai que hi ha entre l’epiteli pigmentari de la retina (EPR) i els fotoreceptors (injecció subretinal). La primera s’està emprant per a teràpies en assaig clínic de la neuropatia òptica hereditària de Leber o per a teràpies d’ARN basades en oligonucleòtids antisentit per a l’amaurosi congènita de Leber causada per la mutació p.Cys998X en el gen CEP290 o la síndrome d’Usher tipus 2 produïda per mutacions en l’exó 13 de USH2A. Aquest mètode és relativament segur, però pot presentar complicacions com ara l’endoftalmitis, i té una eficiència de transducció relativament baixa i limitada a les cèl·lules de la retina interna.
D’alta banda, la injecció subretinal és la via d’administració preferida per a les teràpies d’addició gènica dirigides a les cèl·lules fotorreceptores o de l’EPR, com és el cas del tractament ja aprovat amb Luxturna. L’administració de teràpia gènica a la retina mitjançant una injecció subretinal permet una alta expressió del gen normal en l’EPR i els fotoreceptors, però també té desavantatges. S’administra després d’una intervenció quirúrgica (la vitrectomia) que comporta un risc elevat d’induir cataractes i un baix risc de despreniment de retina. L’administració del gen també queda limitada a una àrea prop del lloc d’injecció i, tot i que la fòvea és una regió prioritària per a la teràpia gènica, aquest tipus d’intervenció pot causar-hi un dany permanent, perquè en la injecció se separa la retina de l’EPR.
És per això que la nova via d’administració que s’està estudiant podria ser una alternativa més segura i menys invasiva. L’administració de teràpia gènica a l’espai supracoroidal no requereix cirurgia i es podria dur a terme de forma ambulatòria, com en el cas de les injeccions intravítries, amb la qual cosa s’evitarien els riscos associats a la intervenció quirúrgica. En rates, primats no humans i porcs, els investigadors han demostrat que, amb la injecció supracoroidal, s’obtenen bons nivells d’expressió del transgèn en una àrea més gran de l’EPR, la coroide i la retina, en comparació amb la injecció subretinal.
Per provar l’eficàcia d’aquesta nova via d’administració, els investigadors van utilitzar models animals de degeneració macular associada a l’edat (DMAE) exsudativa. El tractament actual de la DMAE exsudativa consisteix en la injecció de proteïnes neutralitzadores del factor de creixement VEGF al vitri, però cal que les injeccions es repeteixin cada quatre a sis setmanes a causa de la seva vida útil limitada.
Hi ha diverses iniciatives que investiguen teràpies gèniques per convertir les cèl·lules de la retina en petites fàbriques que produeixin contínuament proteïnes anti-VEGF, evitant així les injeccions repetides. En aquest cas, els investigadors van estudiar rates amb degeneració macular que van ser tractades amb el vector de teràpia gènica anti-VEGF administrat a l’espai supracoroidal i les van comparar amb rates tractades per injecció subretinal, i van veure que la nova ruta funciona tan bé com el mètode convencional.
No se sap si les injeccions supracoroidals podran ser adequades per aquelles persones que han generat prèviament immunitat contra virus similars als que s’utilitzen en aquest mètode, però per a un nombre substancial de pacients pot representar una via no invasiva per administrar-los la teràpia gènica en un entorn ambulatori, sense necessitat de passar pel quiròfan.