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Nueva estrategia de terapia génica con vectores duales para la enfermedad de Stargardt

La empresa biotecnológica americana Applied Genetic Technologies Corporation (AGTC), especializada en el desarrollo de terapias génicas para enfermedades raras, acaba de anunciar que apuesta por la enfermedad de Stargardt como nuevo proyecto de desarrollo preclínico de terapia génica en el área oftalmológica.

La enfermedad de Stargardt afecta a una de cada 8.000-10.000 personas y es la forma más común de degeneración macular hereditaria. Se manifiesta generalmente durante la infancia o la adolescencia y está caracterizada por una pérdida progresiva de la visión central. La mayoría de los pacientes presentan mutaciones en el gen ABCA4, que codifica una proteína transportadora presente en las células fotorreceptoras de la retina. La pérdida de la función de ABCA4 produce la acumulación de sustancias tóxicas (bisretinoides) en la membrana de los discos del segmento externo de los fotorreceptores. Estos productos se forman durante el ciclo visual enlas células fotorreceptoras y del epitelio pigmentario de la retina y su acumulación causa la degeneración de estas células y la pérdida de visión central en los pacientes.

Actualmente no existe ninguna terapia aprobada para la enfermedad de Stargardt, aunque se están estudiando varios fármacos para inhibir la acumulación de sustancias tóxicas en la retina y en el epitelio pigmentario (lea nuestra entrada en el blog del 25/06/19). Sin embargo, una estrategia terapéutica prometedora puede ser la terapia génica de adición. Esta estrategia consiste en introducir en las células de la retina una copia correcta del gen ABCA4 para suplir la pérdida de función del gen mutado. La terapia génica hace uso habitualmente de un tipo de vectores conocidos como virus adeno-asociados (AAV, por sus siglas en inglés), pero una limitación importante de los AAV es que no pueden empaquetar secuencias largas de ADN. El límite son 4,5 quilobases (kb) y la secuencia del cDNA de ABCA4 tiene 6,8 kb.

El reto es pues diseñar una estrategia que permita introducir en las células de la retina genes más grandes, como el ABCA4. La empresa AGTC acaba de anunciar que está desarrollando un sistema de terapia génica con vectores duales diseñado por investigadores del Departamento de Oftalmología de la Universidad de Florida, dirigidos por William Hauswirth. Este método consiste en dividir la secuencia codificante de ABCA4 en dos fragmentos que se empaquetan por separado en dos vectores AAV. Una vez dentro de la célula, los dos fragmentos de ADN recombinan y reconstituyen la secuencia codificante completa del gen, a partir de la cual se podrá sintetizar una proteína ABCA4 funcional.

El grupo de Hauswirth acaba de publicar un estudio en la revista Human Gene Therapy, en el que han ensayado, primero en células en cultivo, tres sistemas diferentes de fragmentar ABCA4 (solapamiento, transplicing y de tipo híbrido). Han demostrado que este último es el que produce mejores resultados, con unos niveles más altos de expresión de ABCA4. A continuación, los investigadores han ensayado la terapia en un modelo animal de la enfermedad de Stargardt, los ratones knockout Abca4-/-, deficientes para el gen ABCA4. Los ratones, a los que les han inyectado por vía subretinal los vectores duales AAV, sintetizan la proteína ABCA4 completa que se localiza correctamente en los segmentos externos de los fotorreceptores. Finalmente, han comprobado que, en la retina de los ratones, la terapia produce una reducción de los cúmulos de lipofuscina ricos en A2E, un bisretinoide tóxico, característico de la enfermedad de Stargardt.

La empresa AGTC seguirá el desarrollo preclínico de la terapia y acaba de anunciar una primera prueba de concepto en primates no humanos. Según William Hauswirth, «la demostración de AGTC que este enfoque es seguro y da lugar a la expresión de proteína ABCA4 en primates no humanos, después de la inyección subretinal de sus vectores optimizados, es un hito importante en el avance de la terapia génica de la enfermedad de Stargardt hacia la clínica.»

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