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Semana de la Mácula: Últimos avances en la farmacoterapia para la enfermedad de Stargardt

La celebración de la Semana de la Mácula está dirigida a sensibilizar e informar a los pacientes, profesionales y la sociedad en general sobre los patologías degenerativas maculares. En esta publicación nos centraremos en las novedades sobre los fármacos huérfanos que se encuentran en este momento en fase de ensayo clínico o preclínico para el tratamiento de la enfermedad de Stargardt. La enfermedad de Stargardt es la distrofia macular hereditaria más común; cursa con una pérdida de visión central progresiva causada por la degeneración de las células fotorreceptoras de la mácula, la parte central de la retina, rica en conos. Los conos son las células responsables de la visión en colores y nos permiten ver nítidamente a altas intensidades de luz, realizar tareas como leer, ver la televisión o reconocer caras. La enfermedad de Stargardt se manifiesta generalmente durante la infancia o la adolescencia, por lo tanto, la edad de aparición y su progresión pueden variar. Su herencia es normalmente autosómica recesiva (ambos progenitores son portadores) y está causada por mutaciones en el gen ABCA4. La proteína ABCA4 es un transportador presente en las células fotorreceptoras de la retina que realiza una función muy relevante en el proceso de eliminación de los productos tóxicos que se generan en el proceso de fototransducción y que causan una degeneración progresiva de las células fotorreceptoras. En un pequeño porcentaje de casos, la enfermedad de Stargardt puede estar causada por mutaciones en otros dos genes, ELOV4 y PROM1, ambos con herencia autosómica dominante.

En los pacientes de Stargardt con mutaciones en ABCA4, la función deficiente de la proteína transportadora ABCA4 conduce a la formación y acumulación durante el ciclo visual de dímeros de vitamina A (bisretinoides) tóxicos, entre ellos N-retinilideno-N-retiniletanolamina (denominada también A2E). Hasta el momento se han desarrollado y se están investigando casi una decena de fármacos que pretenden evitar, entre otros aspectos, la acumulación de los dímeros tóxicos de la vitamina A.

Dos de los fármacos que se ensayan actualmente están dedicados a retrasar o inhibir la formación de las moléculas tóxicas que se forman en el ciclo visual. La C30-D3-vitamina A o ALK-001 desarrollada por Alkeus Pharmaceuticals, es una vitamina A modificada y poco reactiva que disminuye la formación de dímeros tóxicos. Se trata de reemplazar la fuente de vitamina A de la dieta por la versión modificada.  Estudios preclínicos con resultados prometedores han allanado el camino para iniciar ensayos clínicos en pacientes. Ya se completó un primer ensayo de fase 1 en voluntarios sanos para estudiar la seguridad del tratamiento y está en curso un ensayo de fase 2 en pacientes de Stargardt, que se estima que se completará de aquí a dos años. Otro fármaco, en fase de estudio preclínico, es la molécula VM200 desarrollada por Vision Medicine. VM200 es una amina primaria diseñada para secuestrar el compuesto tóxico todo-trans-retinal, evitando que se forme A2E y así prevenir la muerte de las células retinales.

Por otra parte, dos fármacos se han estudiado por su función inhibidora de proteínas asociadas al ciclo de la visión. La isotretinoína, comercializada bajo diferentes nombres por distintos laboratorios para el tratamiento del acné severo, inhibe la proteína 11-cis-retinol deshidrogenasa. Radu y colaboradores, 2003, en un estudio en ratones, encontraron que esta inhibición disminuye la formación de retinaldehídos tóxicos sin causar degeneración celular. Es importante destacar, que todavía no se han realizado tratamientos en pacientes con Stargardt.

El segundo fármaco en estudio es Emixustat (ACU-4429) de la empresa Acucela Inc. Se trata de un inhibidor de la proteína codificada por el gen RPE65 que tiene como función hidrolizar el éster todo-trans-retinil, precursor de moléculas tóxicas como  A2E. En noviembre de 2018, se inició un estudio clínico de fase 3 con más de 150 participantes diagnosticados con la enfermedad de Stargardt. Se esperan los resultados de este estudio a finales del año 2021.

La actividad tóxica del A2E y de los bisretinoides causan un efecto inflamatorio que activa al sistema del complemento del sistema inmune y la formación de inflamosomas. Este proceso conduce a la muerte de las células fotorreceptoras. El fármaco Avacincaptad pegol (con nombre comercial Zimura®) desarrollado por Ophthotech Corporation, es un inhibidor de la proteína C5, promotora de los procesos inflamatorios, y tiene como objetivo prevenir la degeneración de las células de la retina y retrasar el progreso de la enfermedad de Stargardt y otras patologías maculares. Casi 100 pacientes con Stargardt participan actualmente en un estudio clínico de fase 2, del cual se espera tener resultados en septiembre de 2020.

Por último, los fármacos Fenretinida de Sirion Therapeutics y A1120 (ICR-14967), agonistas de la proteína RBP4, restringen el trasporte del retinol al interior de las células del epitelio pigmentario de la retina. Ambos se encuentran en fase preclínica y son candidatos interesantes para nuevos tratamientos.

La medicina personalizada para la enfermedad de Stargardt y otras distrofias hereditarias de la retina ya está en primer plano. En este contexto, el diagnóstico genético de los pacientes es un paso previo indispensable para optar a tratamiento adecuados y efectivos.

 

Referencias

Hussain, R. M., Ciulla, T. A., Berrocal, A. M., Gregori, N. Z., Flynn Jr, H. W., & Lam, B. L. (2018). Stargardt macular dystrophy and evolving therapies. Expert opinion on biological therapy, 18(10), 1049-1059. https://doi-org.sire.ub.edu/10.1080/14712598.2018.1513486

Hussain, R. M., Gregori, N. Z., Ciulla, T. A., & Lam, B. L. (2018). Pharmacotherapy of retinal disease with visual cycle modulators. Expert opinion on pharmacotherapy, 19(5), 471-481. https://doi-org.sire.ub.edu/10.1080/14656566.2018.1448060

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