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Obtienen células funcionales de la retina directamente a partir de células de la piel en ratones

La muerte de las células fotorreceptoras de la retina y la pérdida irreversible de la visión son el resultado final de muchas distrofias de retina. Para evitar la pérdida de neuronas retinales y frenar o revertir la progresión de la enfermedad se han desarrollado y se estudian terapias génicas para corregir o sustituir los genes que causan estas patologías.

Otra estrategia terapéutica que se investiga intensamente, denominada terapia celular, es la sustitución de las células dañadas de la retina.

Las células utilizadas en este tipo de terapia se obtienen, generalmente, a partir de células madre pluripotentes inducidas (o células iPS). Las células iPS tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier otro tipo celular. Una vez programadas para convertirse en células fotorreceptoras, se trasplantan a la retina de un animal modelo con degeneración retinal para estudiar su función y su capacidad de restaurar la visión. Este proceso es costoso, y puede tardar unos seis meses.

En un trabajo, publicado el 15 de abril en la revista Nature, investigadores del Health Science Center de la University of North Texas y del National Eye Institute (NEI) han demostrado, por primera vez, que es posible reprogramar fibroblastos (un tipo de células de la piel) directamente en fotorreceptores, sin el paso intermedio por células madre pluripotentes. Esta técnica permite obtener, en tan sólo 10 días, células fotorreceptoras funcionales para ser trasplantadas en la retina. La reprogramación directa se había aplicado anteriormente para generar neuronas, astrocitos y cardiomiocitos, pero nunca se había logrado obtener fotorreceptores.

Los investigadores han identificado un conjunto de cinco moléculas que permiten transformar los fibroblastos en lo que denominan «células similares a fotorreceptores inducidas químicamente» o CiPC (del inglés chemically induced photoreceptor-like cells). El equipo del investigador Anand Swaroop en el NEI ha analizado las características de las CiPC y ha demostrado que poseen un perfil de expresión génica parecido al de un tipo de fotorreceptores nativos –los bastones­– y que, además, los genes específicos de fibroblastos no se expresan en estas células.

Para comprobar si las CiPC eran capaces de activar los circuitos neuronales de la retina y restaurar la función visual, los investigadores las trasplantaron al espacio subretinal de ratones rd1, que presentan una degeneración causada por una mutación en el gen Pde6b, y analizaron su reflejo pupilar. En condiciones de baja luminosidad, el reflejo pupilar depende de la función de los bastones, y se ha demostrado que éste es un buen método para medir la función de las células trasplantadas en la retina.

Un mes después, seis de los 14 ratones trasplantados presentaban una constricción pupilar robusta, a diferencia de los ratones rd1 no tratados, y permanecían más tiempo en la penumbra, conducta que depende de una buena función visual. Los investigadores también observaron que, tres meses después, las células trasplantadas se habían integrado en la retina y habían establecido conexiones con las neuronas de la retina interna.

Una vez optimizada, esta técnica, más eficiente y rápida que la basada en células iPS, podría servir para diseñar nuevos tratamientos para las enfermedades de la retina y estudiar los modelos celulares idóneos para caracterizarlas. La University of North Texas la ha patentado y la empresa start-up CIRC Therapeutics explotará comercialmente esta metodología para el desarrollo de terapias.

Crédito de la imagen: Sai Chavala, M.D., CIRC Therapeutics. Tres meses después del trasplante, los estudios de inmunofluorescencia confirmaron la supervivencia de las células similares a fotorreceptores inducidas químicamente (en verde). También muestran la integración de las células en la retina del ratón. Fuente: NIH Image Gallery.
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