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Ensayan una nueva vía no invasiva de administración de terapia génica en la retina

Investigadores de la Universidad Johns Hopkins han probado una ruta alternativa para administrar terapia génica a la retina que, en un futuro, podría ayudar a los pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y trastornos retinianos hereditarios (IRD). La nueva ruta de administración, denominada inyección supracoroidal, ha sido probada en experimentos preclínicos en animales y en ella se emplea una microaguja para introducir los vectores de la terapia –virus portadores de genes terapéuticos– en el espacio supracoroideo, entre la capa más externa del globo ocular (la esclerótica) y la capa del ojo profusamente irrigada con vasos sanguíneos (la coroides).

Actualmente, el cirujano dispone de dos vías para administrar la terapia génica en el ojo. Una es la inyección en el humor vítreo (inyección intravítrea) y la otra, la administración de la terapia bajo la retina en el espacio que hay entre el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y los fotorreceptores (inyección subretinal). La primera se emplea en las terapias en ensayo clínico para la neuropatía óptica hereditaria de Leber o las terapias de ARN basadas en oligonucleótidos antisentido para la amaurosis congénita de Leber causada por la mutación p.Cys998X en el gen CEP290 o el síndrome de Usher tipo 2 producido por mutaciones en el exón 13 de USH2A). Este método es relativamente seguro, pero puede presentar complicaciones como la endoftalmitis, y tiene una eficiencia de transducción relativamente baja y limitada a las células de la retina interna.

Por otra lado, la inyección subretinal es la vía de administración preferida para las terapias de adición génica dirigidas a los fotorreceptores o a las células del EPR, como es el caso del tratamiento ya aprobado con Luxturna. La administración de terapia génica en la retina mediante inyección subretinal permite una alta expresión del gen normal en el EPR y los fotorreceptores, pero también tiene desventajas. Se administra después de una intervención quirúrgica (la vitrectomía) que conlleva un alto riesgo de inducir cataratas y un bajo riesgo de desprendimiento de retina. La administración del gen también queda limitada a un área cerca del lugar de inyección y, aunque la fóvea es una región prioritaria para la terapia génica, este tipo de intervención puede causar un daño permanente, porque en la inyección se separa la retina del EPR.

Es por esto que la nueva ruta de administración en estudio podrías ser una alternativa más segura y menos invasiva. La administración de la terapia génica en el espacio supracoroideo no requiere cirugía y podría realizarse de forma ambulatoria, como en el caso de las inyecciones intravítreas, evitando los riesgos asociados con los procedimientos quirúrgicos. En ratas, primates no humanos y cerdos, los investigadores han demostrado que con la inyección supracoroidea se obtienen buenos niveles de expresión del transgén en un área más grande del EPR, la coroides y la retina, en comparación con la inyección subretinal.

Para probar la eficacia de esta nueva vía de administración, los investigadores utilizaron modelos animales de degeneración macular asociada a la edad (DMAE) exudativa. El tratamiento actual de la DMAE exudativa consiste en la inyección en el humor vítreo de proteínas neutralizadoras del factor de crecimiento VEGF, pero es necesario que las inyecciones se repitan cada cuatro a seis semanas debido a su vida útil limitada.

Existen varios proyectos que investigan terapias génicas para convertir las células de la retina en pequeñas fábricas que produzcan continuamente proteínas anti-VEGF, y así evitar las inyecciones repetidas. En este caso, los investigadores estudiaron ratas con degeneración macular que fueron tratadas con el vector de terapia génica anti-VEGF administrado en el espacio supracoroidal y las compararon con ratas tratadas con una inyección subretinal, y vieron que la nueva ruta funciona tan bien como el método convencional.

No se sabe si las inyecciones supracoroidales podrán ser adecuadas para aquellas personas que han generado previamente inmunidad contra virus parecidos a los que se utilizan en este método, pero para un número sustancial de pacientes puede representar una vía no invasiva de administración de terapia génica que se podría llevar a cabo en un entorno ambulatorio, sin necesidad de pasar por el quirófano.

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