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Nueva herramienta de edición genómica de gran precisión para corregir enfermedades genéticas

En los últimos años, se ha desarrollado una potente tecnología, llamada CRISPR-Cas9, para poder modificar el genoma de un organismo. Se trata de una técnica revolucionaria que utiliza una serie de herramientas moleculares para localizar en el genoma humano el fragmento concreto de ADN que se desea modificar –por ejemplo un gen– y alterarlo o eliminarlo de manera específica, o incluso incluir en la misma localización un nuevo fragmento de ADN o todo un gen entero.

La edición genómica se está aplicando en muchos laboratorios tanto en células en cultivo como en organismos modelos, para estudiar las bases moleculares de determinadas enfermedades y para desarrollar futuras terapias para tratarlas. En el campo de las enfermedades hereditarias de la visión, la empresa americana Editas Medicine ha desarrollado una primera terapia con CRISPR-Cas9 in vivo para la amaurosis congénita de Leber (LCA, por sus siglas en inglés). La terapia se dirige específicamente a los pacientes que padecen LCA causada por una determinada mutación en el gen CEP290 y Editas Medicine, juntamente con Allergan, han iniciado este mes de septiembre un primer ensayo clínico con 18 pacientes para analizar si es segura y eficaz.

A pesar de ser una herramienta muy potente, la edición del genoma con CRISPR-Cas9 no siempre es exacta y se pueden introducir cambios no deseados de manera aleatoria. De hecho, los científicos utilizan la inexactitud de CRISPR-CAS9 para eliminar la función de un gen y así poder estudiar su efecto, pero si se quiere utilizar esta técnica para corregir de forma precisa una mutación puntual responsable de una enfermedad monogénica, la imprecisión de la técnica actual puede representar un problema.

Es por ello que un equipo del Broad Institute de la Universidad de Harvard y del Massachusetts Institute of Technology, dirigido por David R. Liu, ha desarrollado un nuevo método de edición genómica mucho más preciso, que acaba de presentar en un artículo en la revista Nature. Los investigadores lo han llamado prime editing («edición de primera calidad») y afirman que con este método se pueden corregir el 89% de las mutaciones asociadas a enfermedades. Para demostrar su eficiencia, lo han aplicado en el laboratorio a células humanas en cultivo en las que han corregido las causas genéticas de enfermedades como la anemia de células falciformes o la enfermedad de Tay-Sachs.

¿Cómo funciona el prime editing?

Como la técnica original, este nuevo método utiliza una molécula de ARN que sirve de guía para localizar el fragmento del genoma que se quiere corregir y una proteína Cas9, que funciona como una tijera molecular recortando el ADN. A diferencia del método original, en el prime editing las tijeras Cas9 cortan una única cadena de ADN y no las dos. La guía de ARN también es más larga y contiene una región que se une al ADN en el lugar de la incisión generada por Cas9 –preparándolo para su modificación– seguida de otra que servirá de molde para la corrección deseada. La proteína Cas9 también es distinta; los científicos la han fusionado a otra proteína llamada transcriptasa reversa (TR), que sirve para copiar la información genética de ARN a ADN. La TR lee la información en la guía de ARN (que contiene la secuencia correcta) y une las correspondientes letras de ADN alargando el fragmento que se ha recortado.

La nueva técnica también utiliza los propios mecanismos de reparación celular. En este caso, una proteína llamada endonucleasa se encargará de eliminar el fragmento de ADN que contiene la mutación y de unir el nuevo fragmento corregido. Llegados aquí, la mutación se ha corregido en una de las dos cadenas de ADN, pero hay una discordancia (en inglés un mismatch) con la otra cadena que también deberá modificarse. Por ello, entra en juego otra guía de ARN que dirige el complejo de edición (Cas9-TR) hacia la cadena que aún no se ha editado para que introduzca allí un corte. A partir del punto de corte, la maquinaria celular corrige la mutación en esta cadena, utilizando de molde la primera cadena que se había editado. El prime editing es más eficiente y produce menos errores que el CRISPR tradicional. En función del tipo celular, los investigadores han logrado una eficiencia del 20 al 50 por ciento y, en algunos casos, incluso el 78 por ciento.

Por el momento, esta nueva técnica se ha ensayado en células en cultivo, pero seguro que pronto empezaremos a ver sus aplicaciones, primero en organismos modelo y más tarde en humanos. El ojo, con su relativa facilidad de acceso a las células en las que se quiere hacer llegar la terapia será sin duda uno de los primeros tejidos en los que ensayar terapias que utilicen esta edición genómica «de primera calidad».

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