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Conversamos con Marcela Ciccioli del progreso de los pacientes de LHON tratados con terapia génica en China

07/03/19 - Pacientes, Terapia génica,

Creemos que es imprescindible reconocer y visibilizar los logros de las mujeres en el campo de las enfermedades oculares hereditarias. Por este motivo, y para celebrar el Día Internacional de la Mujer, hemos entrevistado brevemente a Marcela Ciccioli, presidenta de Stargardt APNES Retina Argentina.

Marcela es una luchadora incansable, una fuente de energía y un faro de esperanza. Gracias a ella fue posible la participación de 10 pacientes argentinos con Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON por sus siglas en inglés) al ensayo clínico en fase 3 de la terapia génica desarrollada en el conjunto por el Hospital de Tongji, la Escuela Médica de Tongji, y la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, en la ciudad de Wuhan, región de Hubei, República Popular de China. Estos son los primeros pacientes latinoamericanos que han participado en un ensayo de terapia génica fase 3 para tratar una enfermedad ocular hereditaria. Marcela Ciccioli nos cuenta su experiencia, novedades sobre el pronóstico de los pacientes y sus proyectos de futuro.

Marcela Ciccioli, Bióloga Universidad de Buenos Aires, especialista en Genética. Presidenta de Stargardt APNES Retina Argentina (Asociación de pacientes y padres de niños con enfermedad de Stargard)

 

¿Qué pasos han tenido que dar desde Stargardt APNES para que 10 pacientes con neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) pudieran participar en el ensayo clínico de terapia génica desarrollado en la China?

A fines de 2017 hicimos una jornada anual de pacientes con el fin de compartir las novedades que hay en el campo de las enfermedades oculares hereditarias. En el evento hay charlas con oftalmólogos y con investigadores de distintos tipos, justamente para ponerlos al tanto de cuáles son las posibilidades que se van abriendo para cada una de las patologías. Entre las distintas posibilidades surgió un ensayo clínico de terapia génica para LHON en fase 3 presentado a través de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong y que estaba registrado en una base de datos de estudios clínicos realizados en todo el mundo. Justamente teníamos varios chicos que cumplían con las condiciones específicas para esta terapia, tenían entre 15 y 22 años, eran portadores de la mutación 11778 en el gen ND4 del DNA mitocondrial. Gracias a que ya estaban identificados, es decir tenían un diagnóstico genético, pudimos avanzar.  El ensayo era prometedor e interesante, se iniciaba la fase 3 es decir que la bioseguridad ya estaba aprobada, por lo cual, valía la pena averiguar qué posibilidades había para ingresar a algunos pacientes al ensayo.

Nosotros como asociación Stargardt APNES Retina Argentina formamos parte de la Red Argentina de Pacientes para Terapias Avanzadas (Red APTA) que es una red que se formó dentro del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva (MinCyT) de Argentina y que trabaja coordinadamente con la Comisión Asesora en Terapias Celulares y Medicina Regenerativa. Esta comisión está conformada por científicos que trabajan en medicina regenerativa, terapias celulares y genéticas para todo tipo de patologías, y que son de referencia a nivel nacional. Con ellos, lo primero que hicimos fue verificar el rigor científico y la calidad de todas las publicaciones que había sobre este ensayo clínico. Así confirmamos que el grupo de investigación de profesor Bin Li de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong había cumplido con toda la normativa necesaria para completar la fase 1 y fase 2, que habían publicado abiertamente resultados importantes como los efectos adversos y sobre todo que la terapia hasta el momento había tenido éxito.

Después de esta fase de investigación, concluimos que era una terapia prometedora y como los chicos reunían las condiciones, hicimos la consulta a través de Red APTA a la Comisión Asesora en Terapias Celulares y Medicina Regenerativa. Además, a las familias de los pacientes de LHON que estaban muy ansiosas, les dijimos que, si la comisión aprobaba su participación, nosotros íbamos a hacer todo lo que estuviera en nuestro alcance para que los chicos ingresaran en la fase 3 del ensayo. Finalmente, la comisión estuvo de acuerdo en que realmente el ensayo cumplía con las normas bioéticas, que tenía un mecanismo fisiopatológico razonable y regulado, y que era fundamentalmente gratuito, es decir, que no se le estaba cobrando al paciente por participar.  En ese contexto nos dieron su aprobación para intentar ingresar a los pacientes al ensayo clínico.

Realmente fueron gestiones arduas y tuvieron que ser muy rápidas porque estos ensayos se cierran rápido.  Tuvimos varios meses de conversaciones con los investigadores responsables porque en China la LHON tiene una frecuencia poblacional más alta que otros países del mundo, por lo tanto, ellos tienen muchos pacientes y en principio preferían ingresar pacientes de su país. Después de muchos diálogos, finalmente aceptaron incluir a pacientes argentinos. Pienso que la razón que los hizo cambiar de opinión fue el hecho que, al participar pacientes de una población humana distante, les permitía ampliar el alcance del ensayo porque se iba a probar en pacientes que no tenían origen chino. Los investigadores aceptaron que siete pacientes viajarán a China en mayo del 2018, por supuesto, luego de evaluar sus historias clínicas completamente. En el caso de este ensayo en particular ellos nos comentaron que les interesaba particularmente el estado del nervio óptico y no el tiempo de debut de la patología. Hecho que nos sorprendió, porque anteriormente habíamos intentado ingresar unos pacientes a otra terapia donde la condición era que no tuvieran más de un año del debut, cosa que es bastante difícil de lograr.

Posterior a este primer viaje, los investigadores querían incluir a pacientes con distintos tiempos desde el debut de la patología, seguramente para evaluar cómo reacciona el nervio óptico a la terapia con respecto a diferentes tiempos desde el inicio de la patología. Para esto tomaron pacientes que tuvieran 3 meses, 6 meses, 9 meses, y en adelante, hasta muchos años desde el debut. En esta segunda etapa viajaron tres pacientes argentinos, un niño de ocho años que tenía menos de un año desde el debut, y dos jóvenes de 31 y de 34 años en la segunda etapa, uno con 10 años y el otro con 14 años desde el debut. En total fueron diez pacientes, en dos grupos, un grupo de siete pacientes en mayo y otro de tres pacientes en fines de noviembre del 2018.

 

¿Qué mejoras iniciales ha supuesto la terapia génica para los pacientes y qué progresión han experimentado hasta el día de hoy?

Los resultados fueron muy buenos. Quiero resaltar que los investigadores fueron totalmente hospitalarios con los pacientes. Los siete primeros pacientes viajaron con un acompañante y los últimos tres únicamente viajaron con la mamá del niño más pequeño. Además de los acompañantes, los pacientes tuvieron una enorme atención y cuidado por parte de los investigadores, médicos y enfermeras del Hospital de Tongji donde estuvieron internados. Hay que tener en cuenta, que ninguno de los jóvenes argentinos habla mandarín y no todos tienen un buen nivel de inglés, así que a pesar que desde la llegada a China tuvieron un traductor que colaboraba, él no estaba todo el tiempo, entonces continuamente lo más importante fue el acompañamiento y la atención que les fue otorgado por parte de los investigadores y su equipo con muchísimo cariño para poder avanzar adecuadamente en el ensayo.

Desde el momento de la aplicación, que se hace solo en el ojo más afectado, algunos ya manifestaron cambios a las pocas horas. Algunos declararon progresión en la visión, sobre todo en el contraste y la visión de color, otros no, otros empezaron a mostrar mejoras después del tercer mes. Los chicos estuvieron un mes en China hasta el primer control completo que se hizo allá y considerando que es un ensayo clínico de un año que aún no se ha completado, nosotros hemos hecho el resto de controles en Argentina. La Dra. Alejandra Antacle ha sido la neuro oftalmóloga encargada de hacer los controles completos de acuerdo al cronograma que tenían los investigadores chinos. Ha evaluado a los pacientes el día que llegaron a Argentina, al mes, a los dos meses, a los tres meses, a los seis meses y pronto se hará el control anual.  Además, se efectuaron controles de laboratorio solicitados por los investigadores para evaluar si el virus usado en el ensayo clínico se encuentra en la sangre, hecho que en todos los casos ha resultado negativo.

Con respecto a la progresión visual, ha sido excelente, todos mejoraron, por supuesto de manera relativa al grado de afectación inicial. De los primeros siete chicos, dos de los que viajaron tenían una ceguera prácticamente total, uno en particular apenas tenía sensibilidad a la luz. Después de la intervención, uno de los dos progresó a 0.3 de agudeza visual aproximadamente, y el otro que tenía mayor pérdida visual, en el presente puede identificar de cerca las primeras líneas del test de Snellen. Adicionalmente, él mismo nota diferencias en cuanto a la percepción de siluetas, identifica prendas de ropa de las personas, lo cual es un avance muy importante para él.

Sobre los otros cinco pacientes, todos tenían muy baja visión, solamente uno mostraba agudeza aproximadamente de 0.3, los demás tenían menos que eso. En general al día de hoy, los que tenían menor afectación inicial ya tienen visión normal de cerca y visión muy mejorada de lejos. Todavía falta ver progresos en el campo visual pero la progresión de los pacientes con respecto al test de Snellen ha sido muy importante. Otros pacientes que tenían muy baja visión han mejorado y ahora tienen una agudeza visual de 0.5 – 0.6 que es un cambio muy importante, si bien obviamente son adolescentes en su mayoría y tienen un recuerdo muy claro de cuando veían mejor, estos pacientes salieron de Argentina con menos de 0.1 de agudeza visual. Como dije cada uno partió de un lugar diferente, pero la evolución ha sido muy buena.

Sobre los chicos que viajaron en noviembre, todos también han experimentado cambios importantes en la visión, aunque hay que tener en cuenta que ha pasado menos tiempo desde la terapia. Es interesante que inicialmente es el ojo contra lateral el que comienza a mejorar, esto sucede porque las células ganglionares se cruzan a través del quiasma óptico entonces se contagian del vector. Así que inicialmente mejora el ojo que no ha sido inyectado porque es el que no tiene la inflamación, después de 6 meses empieza a mejorar el ojo inyectado. Así que realmente la experiencia que hemos tenido ha sido muy interesante en ese sentido.

 

¿Cómo ha influido el éxito de esta terapia a nivel social, médico y en las asociaciones de pacientes?

Hay que tener en cuenta que los diez pacientes argentinos fueron los únicos en el mundo, además de los chinos, en participar en esta terapia. Por lo tanto, para nosotros ha sido un logro muy significativo porque, además de todo, el esfuerzo de incluirlos fue alto. Estamos felices de haberlo logrado y por los resultados que estamos teniendo, esperamos que sigan evolucionando favorablemente. La realidad es que esta experiencia cambió el panorama en la asociación, la aprobación de LUXTURNA para el gen RPE65 ya había sido un empujón muy importante en los pacientes en cuanto a las expectativas que tienen los pacientes de tratamientos para las distrofias de retina y del nervio óptico de origen genético. La aparición de esa primera terapia ha tenido un efecto bisagra y fue fundamental para que tuviéramos la oportunidad de ingresar pacientes al ensayo clínico de LHON. Actualmente, que la evolución de los chicos es muy positiva, ha sido importantísimo para el impulso de los pacientes y de la asociación.

No obstante, hay más de 300 genes que causan enfermedades de la retina y es un camino largo y arduo por recorrer, pero está clarísimo que es el camino que hay que seguir. Para esto, es imprescindible tener el diagnóstico genético, este debe estar perfectamente finalizado y ajustado porque realmente las terapias son gen a gen en la mayoría de los casos, entonces no podemos saber cuál será la terapia que puede beneficiar a un paciente determinado si no tenemos el diagnóstico molecular completo.

Por lo tanto, realizar el diagnóstico es una batalla importante para nosotros, como asociaciones de pacientes. Estamos dando esa batalla en distintos ámbitos, a veces hemos tenido ayuda gubernamental, algunas veces hemos tenido ayuda de alguna farmacéutica, otras veces lamentablemente no recibimos ayudas. La realidad es que en la mayoría de los casos esto es un esfuerzo puramente de los pacientes porque los sistemas de salud, por los menos en Latinoamérica, no terminan de decidir si cubrir el estudio genético que realmente es un problema porque deja por fuera a muchos pacientes.

El trabajo de las asociaciones de pacientes tiene que ir en línea con que los pacientes estén listos para la terapia, no se puede empezar el diagnóstico de los pacientes después de que la terapia ya se aprobó, los pacientes deben estar listos desde antes. Entonces es de suma importancia que sigamos luchando en lograr el diagnóstico genético para todos los pacientes, y que finalmente los sistemas de salud cubran este estudio como la ley dice que deberían, pero que hacen lo posible por no cumplirlo. Puede que estos estudios tengan un costo significativo, pero termina con la odisea diagnostica del paciente que puede durar varios años antes de un diagnóstico preciso. El diagnóstico genético termina con esta odisea, porque le pone nombre a la patología, determina el origen exacto y permite que ese paciente sea candidato para una terapia, si aparece una terapia para el gen causativo.

 

La experiencia de Stargardt APNES con la terapia de LHON constituye un éxito y un ejemplo. ¿Están pensando aplicar esta misma experiencia para otros tipos de terapia génica de patologías de la retina?

Gracias al trabajo que hemos hecho los últimos años, tenemos prácticamente casi 600 pacientes con diagnóstico molecular definido, eso implica que tenemos 600 personas que podrían ingresar a un ensayo clínico, por supuesto si cumplen con los criterios de inclusión y exclusión de dicho ensayo. Esto significa que realmente estamos en condiciones de ingresar pacientes a los distintos ensayos clínicos que están avanzando en este momento, por ejemplo, para este año hay ensayos avanzados en acromatopsia, coroideremia, y otros en marcha para la retinosis pigmentaria ligadas al X. Realmente se abre un panorama completamente diferente tanto para terapia génica como para farmacogenómica, en todos los casos necesitamos tener el diagnóstico del paciente y nosotros ya tenemos muchos secuenciados y seguiremos trabajando en alcanzar el  estudio de muchos más.

Con este horizonte, el objetivo es no dormirnos en los laureles, estamos muy felices de haber podido incluir a estos diez chicos, pero son los primeros diez de muchos, en la realidad hay mucha gente esperando y nuestro objetivo es que todos puedan tener acceso, en primero lugar al diagnóstico preciso y que esto les permita acceder a las terapias a las indicadas en cada caso. Nuestro objetivo como asociación es acompañar a cada paciente. Esta se formó por parte de padres de niños que sufrían, en particular, la enfermedad de Stargardt, pero trabajamos con todas las distrofias de retina de origen genético. Nos estamos jugando resolver, en primer lugar, la situación de nuestros propios hijos y de muchos más que realmente queremos que se curen. Vamos a seguir trabajando en esta línea y la idea es ingresar a la mayor cantidad de pacientes posible a los ensayos clínicos, obviamente siempre que se cumplan, como en el caso del ensayo realizado en el Hospital de Tongji, todos los criterios de bioseguridad y bioéticos, lógicamente si ya tenemos un problema no queremos uno más.

No quiero dejar de decir que, si no hubiera sido por el enorme ayuda con respecto a diagnóstico molecular que la Dra. Roser González Duarte y de su equipo que nos ha proporcionado, gracias a ellos, la mayoría de nuestros pacientes tiene un diagnóstico en este momento y tiene la posibilidad de acceso a terapias, como lo han tenido estos diez chicos. Estamos muy agradecidos, queremos seguir por este camino, claramente el esfuerzo es de todos, pero es importante seguir por este camino y creo que es el trabajo que tenemos que hacer. Con las bases de datos completas, las distrofias de retina dejan de ser una entidad de la que se huye porque no se tiene solución, puesto que a esta altura hay soluciones en el horizonte. Los avances vienen cada vez más acelerados, estamos muy felices, y aunque tenemos mucho trabajo en adelante, tenemos que hacerlo.

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