escriu la teva cerca i prem enter

Setmana de la Màcula: Últims avenços en la farmacoteràpia per a la malaltia de Stargardt

La celebració de la Setmana de la Màcula està dirigida a sensibilitzar i informar els pacients, professionals i la societat en general sobre les patologies degeneratives maculars. En aquesta publicació ens centrarem en les novetats sobre els fàrmacs orfes que es troben en aquest moment en fase d’assaig clínic o preclínic per al tractament de la malaltia de Stargardt. La malaltia de Stargardt és la distròfia macular hereditària més comuna; cursa amb una pèrdua de visió central progressiva causada per la degeneració de les cèl·lules fotoreceptores de la màcula, la part central de la retina, rica en cons. Els cons són les cèl·lules responsables de la visió en colors i ens permeten veure nítidament a altes intensitats de llum, fer tasques com llegir, veure la televisió o reconèixer cares. La malaltia de Stargardt es manifesta generalment durant la infància o l’adolescència, per tant, l’edat d’aparició i la seva progressió poden variar. La seva herència és normalment autosòmica recessiva (tots dos progenitors són portadors) i és causada per mutacions en el gen ABCA4. La proteïna ABCA4 és un transportador present en les cèl·lules fotoreceptores de la retina que realitza una funció molt rellevant en el procés d’eliminació dels productes tòxics que es generen en el procés de fototransducció i que causen una degeneració progressiva de les cèl·lules fotoreceptores. En un petit percentatge de casos, la malaltia de Stargardt pot ser causada per mutacions en altres dos gens, ELOV4 i PROM1, tots dos de herència autosòmica dominant.

En els pacients de Stargardt amb mutacions en ABCA4, la funció deficient de la proteïna transportadora ABCA4 condueix a la formació i acumulació durant el cicle visual de dímers de vitamina A (bisretinoides) tòxics, entre els quals N-retiniliden-N-retiniletanolamina (denominada també A2E). Fins al moment s’han desenvolupat i s’estan investigant gairebé una desena de fàrmacs que pretenen evitar, entre altres aspectes, l’acumulació dels dímers tòxics de la vitamina A.

Dos dels fàrmacs que s’assagen actualment estan dedicats a retardar o inhibir la formació de les molècules tòxiques que es formen en el cicle visual. La C30-D3-vitamina A o ALK-001, desenvolupada per Alkeus Pharmaceuticals, és una vitamina A modificada i poc reactiva que disminueix la formació de dímers tòxics. Es tracta de reemplaçar la font de vitamina A de la dieta per la versió modificada. Estudis preclínics amb resultats prometedors han aplanat el camí per a iniciar assajos clínics en pacients. Ja es va completar un primer assaig de fase 1 en voluntaris sans per a estudiar la seguretat del tractament i està en curs un assaig de fase 2 en pacients de Stargardt, que s’estima que es completarà d’aquí a dos anys. Un altre fàrmac, en fase d’estudi preclínic, és la molècula VM200 desenvolupada per Vision Medicine. VM200 és una amina primària dissenyada per a segrestar el compost tòxic tot-trans-retinal, evitant que es formi A2E i així prevenir la mort de les cèl·lules retinals.

D’altra banda, dos fàrmacs s’han estudiat per la seva funció inhibidora de proteïnes associades al cicle de la visió. La isotretinoïna, comercialitzada amb diferents noms per diferents laboratoris per al tractament de l’acne severa, inhibeix la proteïna 11-cis-retinol deshidrogenasa. Radu i col·laboradors, 2003, en un estudi en ratolins, van trobar que aquesta inhibició disminueix la formació de retinaldehids tòxics sense causar degeneració cel·lular. És important destacar que encara no s’han dut a terme tractaments en pacients amb Stargardt.

El segon fàrmac en estudi és Emixustat (ACU-4429), de l’empresa Acucela Inc. Aquest fàrmac és un inhibidor de la proteïna codificada pel gen RPE65 que té com a funció hidrolitzar l’èster tot-trans-retinil, precursor de molècules tòxiques com l’A2E. Al novembre de 2018, es va iniciar un estudi clínic de fase 3 amb més de 150 participants diagnosticats amb la malaltia de Stargardt. Se n’esperen resultats a finals del 2021.

L’activitat tòxica de l’A2E i dels bisretinoides causa un efecte inflamatori que activa el sistema del complement del sistema immunitari i la formació d’inflamosomes. Aquest procés condueix a la mort de les cèl·lules fotoreceptores. El fàrmac Avacincaptad pegol, de nom comercial Zimura® i desenvolupat per Ophthotech Corporation, és un inhibidor de la proteïna C5, promotora dels processos inflamatoris, i té com a objectiu prevenir la degeneració de les cèl·lules de la retina i retardar el progrés de la malaltia de Stargardt i altres patologies maculars. Gairebé 100 pacients amb Stargardt participen actualment en un estudi clínic de fase 2, del qual s’espera tenir resultats el setembre de 2020.

Finalment, els fàrmacs Fenretinida, de Sirion Therapeutics, i A1120 (ICR-14967), agonistes de la proteïna RBP4, restringeixen el transport del retinol a l’interior de les cèl·lules de l’epiteli pigmentari de la retina. Tots dos es troben en fase preclínica i són candidats interessants per a nous tractaments.

La medicina personalitzada per a la malaltia de Stargardt i altres distròfies hereditàries de la retina ja està en primer pla. En aquest context, el diagnòstic genètic dels pacients és un pas previ indispensable per accedir a tractaments adequats i efectius.

 

Referències

Hussain, R. M., Ciulla, T. A., Berrocal, A. M., Gregori, N. Z., Flynn Jr, H. W., & Lam, B. L. (2018). Stargardt macular dystrophy and evolving therapies. Expert opinion on biological therapy, 18(10), 1049-1059. https://doi-org.sire.ub.edu/10.1080/14712598.2018.1513486

Hussain, R. M., Gregori, N. Z., Ciulla, T. A., & Lam, B. L. (2018). Pharmacotherapy of retinal disease with visual cycle modulators. Expert opinion on pharmacotherapy, 19(5), 471-481. https://doi-org.sire.ub.edu/10.1080/14656566.2018.1448060

(es) Compartelo en las redes
(es) volver
Copyright © 2022. All Rights Reserved -