La Dra. Lorena Castillo és una experimentada oftalmòloga, referent internacional en neuritis òptica i moviment ocular incontrolat.
Després de llicenciar-se en la Universitat de Saragossa, va realitzar la seva residència a l’Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona), a més d’estades en els més reconeguts centres clínics del Regne Unit en oftalmologia: Moorfields Eye Hospital, National Hospital for Neurology & Neurosurgery i St. Thomas’ Hospital. Actualment, la Dra. Castillo és Responsable del Departament de Neurooftalmologia de l’Institut Català de la Retina (ICR). Compatibilitza aquesta responsabilitat amb la seva labor docent com a Responsable de Docència del ICR. També forma part del comitè de l’Associació d’Atròfia del Nervi Òptic de Leber (ASANOL). És membre de diverses associacions científiques i ha rebut els següents reconeixements per la seva labor de recerca i docència:
- Abstract Distingit: Evaluation of rAAV2/s-ND4 Gene Therapy Efficacy in Leber Hereditary Optic Neuropathy Using an External Control Group of Untreated Patients. Newman et al. American Academy of Neurology (AAN). 2021.
- ICR 2º Premi per treball de recerca oftalmològica: Real-World Clinical Experience With Idebenone in the Treatment of Leber Hereditary Optic Neuropathy. Catarino et al. J Neuroophthalmol. 2020 Dec;40(4):558-565.
- ICR 2º Premi per treball de recerca oftalmològica: Leber Hereditary Optic Neuropathy: What are the therapeutic perspectives?. L. Castillo & J. Arruga. 2016 Dec;91(12):559-560.
- ICR 1º Premi a la millor publicació o treball dipositat en recerca oftalmològica: Estudio de la evolución de la NOIA-NA mediante OCT. Lorena Castillo et al. 2008.
- 1º Premi: Valoració de 360º o feedback múltiple com instrument per avaluar el resident en la relació metge-pacient”. Salas et al. Jornada XCDC10; XII Jornada de la Xarxa de Comissions de Docència de Catalunya. 2010.
- 2º Premi: Prioritats de formació percebudes pels residents en competències transversals. Parra et al. Jornada XCDC10; XII Jornada de la Xarxa de Comissions de Docència de Catalunya. 2010.
Ha participat en múltiples congressos especialitzats i ha publicat els resultats de la seva recerca en llibres i revistes científiques. Destaquem la seva última publicació sobre biomarcadors rellevants per al diagnòstic de LHON: Quantitative assessment of macular and circumpapillary retinal vessel density across all stages of Leber hereditary optic neuropathy using swept source optical coherence tomography angiography. Castillo L. et al. Acta Ophthalmol. 2022.(Online ahead of print).
Avui és el Dia Internacional de Neuropatia Òptica de Leber (LHON, per les seves sigles en anglès). La malaltia de LHON és causada per mutacions en l’ADN mitocondrial. Quines implicacions té en l’herència, aparició i progressió d’aquesta malaltia?
El fet que el gen mutat es trobi en l’ADN mitocondrial fa que l’herència sigui exclusivament materna, ja que els mitocondris de l’espermatozoide no acaben formant part del zigot. Això fa que els homes no puguin transmetre la mutació a la seva descendència biològica, mentre que totes les dones portadores la transmetran. Respecte a l’aparició i progressió de la malaltia, no obstant això, no trobem l’explicació en el fet que existeixi una mutació en l’ADN mitocondrial, i creiem que la LHON és, en realitat, una malaltia complexa multifactorial.
La seva trajectòria professional demostra una llarga i intensa dedicació a l’estudi i diagnòstic de LHON. Podria explicar-nos què va ser el que la va atreure d’aquesta patologia?
En primer lloc, em va cridar l’atenció la quantitat d’incògnites que hi ha encara per resoldre sobre aquesta malaltia. En molts aspectes, desafia a la lògica, i això ho fa que, per a mi, sigui intel·lectualment molt estimulant el seu estudi, perquè em resulta molt difícil de assumir el no entendre el perquè de les coses. En segon lloc, i més important, en els meus primers anys de professió com oftalmòloga, quan vaig començar a veure pacients que eren enterament responsabilitat meva, em va impactar especialment trobar-me amb aquests casos. Els primers que vaig veure eren nois molt joves i prèviament sans que, de sobte, començaven a perdre visió i en qüestió de pocs mesos, es quedaven cecs. A part del diagnòstic, en aquell moment en què no hi havia cap tractament aprovat per a aquesta malaltia, no trobava que pogués fer molt més per ells que enviar-los a l’ONCE, i això em partia l’ànima i pensava que no podia ser que no es pogués fer res més.
Quines són les característiques clíniques principals de LHON? Hi ha altres símptomes relacionats amb LHON, a més de l’afectació visual?
En la gran majoria de casos, el pacient nota una pèrdua visual més o menys sobtada, indolora, en forma d’una espècie de taca en el centre de la visió, que li impedeix llegir o reconèixer les cares. Això va empitjorant i segueix un curs similar en l’altre ull al cap de poques setmanes o mesos i, en pocs mesos, tots dos ulls solen acabar amb una pèrdua visual devastadora, per sota del llindar del que es considera ceguesa legal. Per regla general, no sol haver-hi altres símptomes associats. En alguns casos, es poden detectar alteracions en l’electrocardiograma i, en una minoria de casos, es poden associar altres símptomes neurològics, però l’habitual és que l’única manifestació de la malaltia sigui la pèrdua de visió.
Quines dificultats presenta el diagnòstic de LHON? Quin paper juga el diagnòstic genètic?
El principal repte que presenta el diagnòstic és la falta de sospita. Encara que, afortunadament, hi ha hagut un augment en la conscienciació sobre aquesta malaltia entre oftalmòlegs i neuròlegs en els últims anys, encara queda molt per fer perquè sigui més coneguda entre els professionals i es tingui al cap, ja que és tremendament difícil arribar a diagnosticar alguna cosa que no se sospita. El fet que no hi hagi cap signe ni símptoma patognomònic de la malaltia fa que el diagnòstic sigui complex i s’hagi de dur a terme una exploració neuroftalmológica exhaustiva. El diagnòstic genètic és CLAU, ja que és el que ens confirmarà que es tracta, en realitat, d’aquesta malaltia.
Un alt percentatge dels portadors de les mutacions que provoquen LHON no desenvolupen símptomes. A què es deuen aquestes diferències entre pacients?
Efectivament, només un 50% dels homes i un 10% de les dones portadores d’una d’aquestes mutacions acabarà perdent visió a conseqüència d’això. D’aquest fet es desprèn que, necessàriament, hi ha altres factors implicats en el desenvolupament de la malaltia. Sabem que altres gens tant de l’ADN mitocondrial com de l’ADN nuclear poden influir incrementant o disminuint la probabilitat que es manifesti la pèrdua visual, encara que queda molt per esbrinar en aquest sentit. També juguen un paper factors ambientals. Referent a això, el tabac i les grans quantitats d’alcohol són factors de risc coneguts. S’ha vist que els estrògens tenen un paper protector. Alguns fàrmacs poden tenir un efecte tòxic sobre la funció mitocondrial. Menys conegut és el paper de la dieta, la inflamació i l’estrès, encara que es pensa que també són factors que influeixen.
Com valora l’eficàcia de la Idebenona en el tractament d’aquesta patologia?
Si bé no és curativa (per desgràcia, cap tractament desenvolupat fins avui ho és), sí que s’ha demostrat una tendència a una millor agudesa visual final, almenys en un subgrup de pacients, en comparació a la història natural de la malaltia. Canvis que a les persones que veiem bé ens poden semblar petits poden tenir enormes implicacions en la vida de les persones amb molt baixa visió, ja que poden significar que hi hagi una sèrie de tasques importants per a ells que podrien realitzar sense ajuda. Per tant, encara que ens agradaria que l’eficàcia fos major, i tenint en compte que és l’única arma de què disposem actualment com a tractament comercialitzat, considero que és fonamental que pugui arribar als pacients que siguin candidats.
Com resumiria els avanços terapèutics per a LHON? N’hi ha dificultats afegides en el disseny de teràpies gèniques en tractar-se d’una malaltia mitocondrial?
Estem davant un canvi de paradigma en l’àmbit de les malalties genètiques oculars. En els últims anys, s’han produït grans avenços i la teràpia gènica és ja una realitat per a algunes entitats i està “trucant a la porta” per a unes altres. D’altra banda, aquestes teràpies són complexes i altament costoses de fabricar. En el cas de la LHON, ens trobem amb la dificultat afegida que el gen mutat es troba a l’interior del mitocondri.
Això fa que estigui en un ambient envoltat d’una doble membrana, la més interna de les quals és tremendament impermeable a molècules carregades (i els àcids nucleics tenen moltes càrregues). Per aquest motiu, encara no s’ha aconseguit introduir un gen a l’interior del mitocondri amb tècniques de teràpia gènica. El que s’ha aconseguit, no obstant això, és el que anomenem “rescat alotópic”. Aquest consisteix a introduir el gen sa (el nostre passatger) juntament amb una seqüència de senyal mitocondrial en un vector viral (el nostre vehicle). El producte format s’injecta en la cavitat vítria del globus ocular i viatja fins al nucli de les cèl·lules ganglionars de retina, on es transcriu a RNA missatger. La seqüència senyal dirigeix a aquest RNA missatger cap a uns ribosomes que hi ha en la superfície del mitocondri, on se sintetitza la proteïna sana, i serveix, alhora, de llançadora, per a introduir aquesta proteïna sana en el mitocondri, en el lloc on ha de realitzar la seva funció. Per ara, tots els estudis que s’han fet en humans han estat per a la mutació m.11778G>A, que és la més freqüent i la de pitjor pronòstic. Per a la següent mutació de pitjor pronòstic (m.3460G>A) comença a haver-hi estudis en fase preclínica.
Com preveu el futur de les teràpies i el tractament per a LHON?
Crec, com he dit abans, que estem davant un canvi de paradigma en el tractament de les malalties genètiques de la visió. Ara com ara, tenim un molt bon començament per a la LHON amb un fàrmac que esperem que sigui aprovat per l’Agència Europea del Medicament en l’últim quadrimestre de 2023 per la mutació m.11778G>A.
Cal tenir en compte que no esperem que aquest fàrmac sigui curatiu. D’una banda, no substitueix un gen (el mutat) per un altre (el sa), sinó que fa que convisquin en diferents parts de la cèl·lula copies de gen sa amb unes altres del gen mutat i, per tant, convisquin també molècules de proteïna sana amb patològica. D’altra banda, no es podrà administrar a portadors asimptomàtics, que seria quan, idealment, hauríem d’actuar, abans que es posi en marxa la cascada d’esdeveniments que condueix a la catastròfica pèrdua de cèl·lules ganglionars de retina i que fa que, inevitablement, continuï empitjorant la visió fins a un punt que anomenem el “nadir”. Tenint en compte aquests fets, la qual cosa ha demostrat és una millora visual significativa en aproximadament un 75% dels casos una vegada la visió ha arribat a aquest nadir, la qual cosa dista molt de l’esperat per la història natural de la malaltia.
Probablement, el desenvolupament de nous models de la malaltia basats en cèl·lules ganglionars de retina derivades de cèl·lules mare pluripotencials induïdes o en organoides cel·lulars ens portaran a una millor comprensió dels mecanismes fisiopatològics de la malaltia i, amb això, a fàrmacs que puguin ser curatius o, millor encara, que puguin administrar-se en portadors asimptomàtics com a mesura preventiva de la pèrdua visual.