Celebrem avui el Dia Internacional de l’Albinisme. Coincidint amb aquesta efemèrides, DBGen entrevista a Lluís Montoliu, científic referent a nivell internacional per la seva llarga trajectòria de recerca en aquest camp i les seves aportacions al coneixement de les bases genètiques i moleculars d’aquesta patologia. A més, és un gran especialista en edició gènica, la generació de models animals de malalties rares, i un reconegut divulgador científic.
Lluís Montoliu és llicenciat i doctor en Biologia per la Universitat de Barcelona. Actualment és Vicedirector del Centre Nacional de Biotecnologia, President de la Societat Europea de Recerca en Cèl·lules Pigmentàries (ESPCR), President de l’Associació per a la Recerca Responsable i Innovació en Edició Genètica (ARRIGE), coordinador del Comitè Científic Assessor de l’Aliança Global d’Albinisme (GAA), Director del node espanyol de l’Arxiu Europeu de Ratolins Mutants (EMMA-Infrafrontier) i membre del Comitè de Direcció del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa en Malalties Rares (CIBER-ER).
Durant la seva prolífica carrera investigadora en el CSIC, ha publicat més de 100 articles científics rellevants i registrat diverses patents. Entre les seves publicacions, destaquem i recomanem els llibres següents:
- El albinismo. Montoliu, Lluís. Ed. Catarata y Ed. CSIC (2019), ISBN: 978-84-9097-
704-0
- Editando genes: recorta, pega y colorea. Montoliu, Lluís. Ed. Next Door
Publishers (3ª edición, 2021), ISBN:978-8412068597
- Genes de colores. Montoliu, Lluís; Romero, Jesús Ed. Next Door Publishers
(2022), ISBN: 978-84-124894-2-2
El seu últim llibre, Genes de colores (Gens de colors), se centra en l’estudi de la pigmentació en humans i animals. En el llibre es descriu que hi ha molts gens implicats en la pigmentació, quants d’ells estan associats a malalties rares, com per exemple, l’albinisme?
Podríem dir que un bon número d’ells i afegir que, en general, les malalties rares associades no solen ser greus, encara que hi ha excepcions. Més enllà dels 22 gens les mutacions dels quals causen els 22 tipus d’albinisme que coneixem en l’actualitat, trobem els tres tipus de la síndrome de Griscelli, diferents tipus de discromatosis, la malaltia de Menkes, la síndrome de Bloom, alguns tipus d’anèmia de Fanconi, diversos tipus de la síndrome de Waardenburg, piebaldisme, vitílig, neurofibromatosi de tipus 1, etc… Es pot trobar la llista completa de gens de colors i de les malaltie srares associades en aquesta pàgina web que actualitzem regularment: https://www.ifpcs.org/colorgenes/
En les persones afectes d’albinisme, per què és important tenir un diagnòstic genètic?
Per diverses raons, totes elles importants. En primer lloc, per a incrementar el nostre coneixement d’aquesta condició genètica que, malgrat ser causada per mutacions en diversos gens, presenta uns símptomes i dèficits comuns que encara no entenem del tot bé i l’aparició i la severitat de la malatia semblen dependre del gen mutat i de la mutació concreta. En segon lloc, per a anticipar qualsevol aproximació terapèutica que es pugui realitzar. Les noves teràpies no seran universals sinó específiques del gen mutat. Per això, si volem preveure una possible teràpia hem de saber quin dels gens possibles és el que està afectat. En tercer lloc, i això és molt rellevant, per a identificar amb urgència possibles mutacions en gens causants d’albinismes sindròmics, com la síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) i la síndrome de Chediak-Hegashi (CHS), que causen formes patològiques molt severes que necessiten tractaments especials. Del primer coneixem 11 subtipus i alguns d’ells poden ser letals. Aquest és el cas de HPS1 i HPS4, que poden cursar amb fibrosi pulmonar i requerir un trasplantament de pulmó, o com la síndrome CHS, que sol requerir un trasplantament de medul·la òssia en els primers anys de vida. En quart lloc, per les famílies que així ho desitgin, disposar d’un diagnòstic genètic els permet decidir sobre el curs de futurs nous embarassos. Finalment afegiria que (i això és vàlid per a totes les malalties rares) per a les famílies i les persones afectades disposar d’un diagnòstic genètic concloent representa un petit triomf, una satisfacció interna i un cert alleujament, en saber la causa de la seva condició genètica.
En l’actualitat, quines són les teràpies aprovades per a la pèrdua de visió associada al’albinisme?
En l’actualitat no existeixen teràpies aprovades per al dèficit visual característic del’albinisme. No obstant això, sí que s’han realitzat assajos clínics, de moment no concloents, administrant L-DOPA o Nitisinona, dos compostos químics aprovats per aaltres malalties que s’han proposat per a tractar l’albinisme. La L-DOPA és un intermediari en la síntesi de melanina però té un paper important en el desenvolupament de la retina. La Nitisinona bloqueja la degradació de l’aminoàcid L- tirosina (a partir del qual es fabrica la melanina) i, en casos d’albinisme en els quals hi hagi una activitat enzimàtica residual, podria augmentar la producció de melanina. Addicionalment s’han abordat experiments de teràpia gènica amb vectors virals per a reparar el gen mutat en models animals d’albinisme ocular (OA1) i d’albinisme oculocutáneo de tipus 1 (OCA1), que no s’han traslladat encara a assajos clínics.
Com valora l’edició gènica, CRISPR, per al desenvolupament de teràpies per a l’albinisme?
Les eines CRISPR d’edició genètica, l’ús de les quals s’inicia a principis de l’any 2013, estan ja arribant als assajos clínics per a tractar múltiples malalties de base genètica. El seu ús probablement no serà com ho anticipàvem, per a corregir mutacions a partir de seqüències motlle d’ADN correctes. Les eines CRISPR s’estan usant per a bloquejar o inactivar alguns gens i aconseguir un rèdit terapèutic.
Però, el camp evoluciona molt ràpidament. Actualment hi ha diverses variants CRISPR amb un potencial terapèutic molt més interessant que la primera generació d’eines d’edició genètica, més eficaces i amb menys problemes d’incertesa associats. Em refereixo específicament als editors de bases, són eines que permeten substituir directament les lletres afectades de l’ADN per les correctes i de les quals crec que sentirem parlar molt i bé en els pròxims anys. En el nostre laboratori del CNB estem intentant validar algunes d’aquestes propostes terapèutiques amb CRISPR per a tractar els models animals d’albinisme que hem generat.