Creiem que és imprescindible reconèixer i visibilitzar les fites assolides per dones en el camp de les malalties oculars hereditàries. Per aquest motiu, i per a celebrar el Dia Internacional de les Dones, hem entrevistat breument Marcela Ciccioli, presidenta de Stargardt APNES Retina Argentina.
Marcela Ciccioli és una lluitadora incansable, una font d’energia i un far d’esperança. Gràcies a ella va ser possible la participació de 10 pacients argentins amb neuropatia òptica hereditària de Leber (LHON per les sigles en anglès) a l’assaig clínic de fase 3 de la teràpia gènica desenvolupada conjuntament per l’Hospital de Tongji, la Facultat de Medicina de Tongji, i la Universitat de Ciència i Tecnologia de Huazhong, a la ciutat de Wuhan, regió de Hubei, a la República Popular de la Xina. Aquests són els primers pacients llatinoamericans que han participat en un assaig de teràpia gènica de fase 3 per a tractar una malaltia ocular hereditària. Marcela Ciccioli ens explica la seva experiència, novetats sobre el pronòstic dels pacients i els seus projectes de futur.
Marcela Ciccioli, Biòloga Universitat de Buenos Aires especialista en genètica. Presidenta de Stargardt APNES Retina Argentina (Associació de pacients i pares de nens amb malaltia de Stargardt)
Quins passos han hagut de donar des de Stargardt APNES perquè 10 pacients amb neuropatia òptica hereditària de Leber (LHON) hagin pogut participar en l’assaig clínic de teràpia gènica desenvolupat a la Xina?
A finals de 2017 vam fer una jornada anual de pacients amb la finalitat de compartir les novetats que hi ha en el camp de les malalties oculars hereditàries. En l’esdeveniment hi ha xerrades amb oftalmòlegs i amb investigadors de diferents tipus, justament per a posar-los al corrent de quines són les possibilitats que es van obrint per a cadascuna de les patologies. Entre les diferents possibilitats va sorgir un assaig clínic de teràpia gènica per a LHON de fase 3 promogut per la Universitat de Ciència i Tecnologia de Huazhong i que estava registrat a la base de dades d’estudis clínics. Precisament a l’associació hi havia diversos nois que complien amb les condicions específiques per a aquesta teràpia: tenien entre 15 i 22 anys, eren portadors de la mutació 11778 en el gen ND4 de l’ADN mitocondrial. Gràcies a que ja estaven identificats, és a dir tenien un diagnòstic genètic, vam poder avançar. L’assaig era prometedor i interessant, s’iniciava la fase 3 és a dir que la bioseguretat ja estava provada, per la qual cosa, valia la pena esbrinar quines possibilitats hi havia per a incorporar alguns pacients a l’assaig.
Nosaltres com a associació Stargardt APNES Retina Argentina formem part de la Xarxa Argentina de Pacients per a Teràpies Avançades (Red APTA) que és una xarxa que es va formar dins del Ministeri de Ciència, Tecnologia i Innovació Productiva (MinCyT) de l’Argentina i que treballa coordinadament amb la Comissió Assessora en Teràpies Cel·lulars i Medicina Regenerativa. Aquesta comissió està conformada per científics que treballen en medicina regenerativa, teràpies cel·lulars i genètiques per a tota mena de patologies, i que són de referència a nivell nacional. Amb ells, el primer que vam fer va ser verificar el rigor científic i la qualitat de totes les publicacions que hi havia sobre aquest assaig clínic. Així confirmem que el grup de recerca de professor Bin Li de la Universitat de Ciència i Tecnologia de Huazhong havia complert amb tota la normativa necessària per a completar la fase 1 i fase 2, que havien publicat obertament els resultats importants com ara els efectes adversos i sobretot que la teràpia fins llavors havia tingut èxit.
Després d’aquesta fase de recerca, vam concloure que era una teràpia prometedora i com que els nois reunien les condicions, vam fer la consulta a través de la Red APTA a la Comissió de Teràpies Avançades. A més, a les famílies dels pacients de LHON que estaven molt ansioses, els vam dir que, si la comissió aprovava la seva participació, nosaltres faríem tot el que estigués al nostre abast perquè els nois s’incorporessin a la fase 3 de l’assaig. Finalment, la comissió va estar d’acord que realment l’assaig complia amb les normes bioètiques, que tenia un mecanisme fisiopatològic raonable i regulat, i que era fonamentalment gratuït, és a dir, que no es cobrava als pacients per participar-hi. En aquest context, ens van donar la seva aprovació per intentar incloure els pacients a l’assaig clínic.
Realment van ser gestions àrdues i van haver de ser molt ràpides perquè aquests assajos es tanquen ràpid. Durant diversos mesos vam tenir converses amb els investigadors responsables perquè a la Xina la LHON té una freqüència poblacional més alta que en altres països del món, per tant, ells tenen molts pacients i en principi preferien reclutar únicament pacients del seu país. Després de molt diàleg, finalment van acceptar d’incloure-hi pacients argentins. Penso que la raó que els va fer canviar d’opinió va ser el fet que, en participar pacients d’una població humana distant, els permetia ampliar l’abast de l’estudi perquè també s’assajaria la teràpia en pacients que no eren xinesos.
Els investigadors van acceptar que set pacients viatgessin a la Xina al maig del 2018, per descomptat, després d’avaluar les seves històries clíniques completament. En el cas d’aquest assaig en particular, ells ens van comentar que els interessava sobretot l’estat del nervi òptic i no el temps de debut de la patologia. Fet que ens va sorprendre, perquè anteriorment havíem intentat incloure uns pacients en l’assaig clínic d’una altra teràpia en què la condició era que no hagués passat més d’un any des de l’inici de la malaltia, cosa que és bastant difícil d’aconseguir.
Posteriorment a aquest primer viatge, els investigadors volien incloure en l’estudi pacients amb diferents temps des del debut de la patologia, segurament per a avaluar com reacciona el nervi òptic a la teràpia en funció del temps des de l’inici de la patologia. Per a això van considerar pacients que feia tres, sis i nou mesos que havien manifestat la malaltia, i altres en els quals feia molts anys. En aquesta segona etapa van viatjar tres pacients argentins, un nen de vuit anys en el qual feia menys d’un any que s’havia iniciat la malaltia, i dos joves de 31 i de 34 anys, un amb 10 i l’altre amb 14 anys de la patologia. En total van ser deu pacients, en dos grups, un grup de set pacients al maig i un altre de tres pacients a finals de novembre del 2018.
Quines millores inicials ha suposat la teràpia gènica per als pacients i quina progressió han experimentat fins al dia d’avui?
Els resultats van ser molt bons. Vull ressaltar que els investigadors van ser totalment hospitalaris amb els pacients. Els set primers pacients van viatjar amb un acompanyant i els últims tres únicament van viatjar amb la mare del nen més petit. A més dels acompanyants, els pacients van rebre una enorme atenció i cura per part dels investigadors, metges i infermeres de l’Hospital de Tongji on van estar internats. Cal tenir en compte que cap dels joves argentins parla mandarí i no tots tenen un bon nivell d’anglès, així que tot i que des de l’arribada a la Xina van tenir un traductor, el traductor no hi era tot el temps, llavors el més important va ser l’acompanyament i l’atenció que van rebre per part dels investigadors i del seu equip, amb molt d’afecte, per a poder progressar adequadament en l’assaig.
Des del moment de l’aplicació de la teràpia, que es fa només en l’ull més afectat, alguns pacients ja van manifestar canvis a les poques hores. Alguns van declarar millores en la visió, sobretot en el contrast i la visió dels colors, uns altres no, uns altres van començar a mostrar millores després del tercer mes. Els nois van estar un mes a la Xina, fins al primer control complet que es va fer allà, i considerant que és un assaig clínic d’un any que encara no s’ha completat, nosaltres hem fet la resta de controls a l’Argentina. La doctora Alejandra Antacle ha estat la neurooftalmòloga encarregada de fer els controls complets d’acord al cronograma que tenien els investigadors xinesos. Ha avaluat els pacients el dia que van arribar a l’Argentina, al mes, als dos mesos, als tres mesos, als sis mesos i aviat se’ls farà el control anual. A més, es van dur a terme els controls de laboratori sol·licitats pels investigadors per a avaluar si el virus usat en l’assaig clínic es troba en la sang, test que en tots els casos ha donat negatiu.
Respecte a la progressió visual, ha estat excel·lent, tots van millorar, per descomptat de manera relativa al grau d’afectació inicial. Dels primers set nois que van viatja, dos tenien una ceguesa pràcticament total, un en particular gairebé no tenia sensibilitat a la llum. Després de la intervenció, un dels dos va progressar a 0,3 d’agudesa visual aproximadament, i l’altre, que tenia una major pèrdua visual, actualment pot identificar de prop les primeres línies del test de Snellen. Addicionalment, també nota diferències pel que fa a la percepció de siluetes, identifica peces de roba de les persones, la qual cosa és un avenç molt important per ell.
Sobre els altres cinc pacients, tots tenien molt baixa visió, únicament un mostrava una agudesa aproximadament de 0,3, els altres tenien menys que això. En general a dia d’avui, els que tenien menor afectació inicial ja tenen visió normal de prop i visió molt millorada de lluny. Encara falta veure progressos en el camp visual però la progressió dels pacients respecte al test de Snellen ha estat molt important. Altres pacients que tenien molt baixa visió han millorat i ara tenen una agudesa visual de 0,5–0,6 que és un canvi molt important; si bé òbviament són adolescents en la seva majoria i tenen un record molt clar de quan veien millor, aquests pacients van sortir de l’Argentina amb menys de 0,1 d’agudesa visual. Com he dit el punt de partida de cadascun dels pacients era diferent, però l’evolució ha estat molt bona.
Sobre els nois que van viatjar al novembre, tots també han experimentat canvis rellevants en la visió, encara que cal tenir en compte que ha passat menys temps des de la teràpia. És interessant que inicialment és l’ull contralateral el que comença a millorar, això succeeix perquè les cèl·lules ganglionars es creuen a través del quiasma òptic i llavors es contagien del vector. Així que inicialment millora l’ull que no ha estat injectat perquè és el que no té la inflamació, i després de 6 mesos comença a millorar l’ull injectat. Així que realment l’experiència que hem tingut ha estat molt interessant en aquest sentit.
Com ha influït l’èxit d’aquesta teràpia en els àmbits social i mèdic i en les associacions de pacients?
Cal tenir en compte que els deu pacients argentins van ser els únics en el món, a banda dels xinesos, a participar en aquesta teràpia. Per tant, per a nosaltres ha estat una fita molt significativa perquè, a banda d’altres coses, l’esforç per a incloure’ls va ser molt alt. Estem contents d’haver-ho aconseguit i pels resultats que estem obtenint, esperem que continuïn evolucionant favorablement.
La realitat és que aquesta experiència va canviar el panorama en l’associació. L’aprovació de LUXTURNA per al gen RPE65 ja havia estat una empenta molt important per als pacients pel que fa a les expectatives que tenen en relació als tractaments per a les distròfies de la retina i del nervi òptic d’origen genètic. L’aparició d’aquesta primera teràpia ha tingut un efecte frontissa i va ser fonamental perquè tinguéssim l’oportunitat d’incloure pacients a l’assaig clínic de LHON. Actualment, que l’evolució dels nois sigui molt positiva, ha estat importantíssim per a l’impuls dels pacients i de l’associació.
No obstant això, hi ha més de 300 gens que causen malalties de la retina i és un camí llarg i ardu a recórrer, però està claríssim que és el camí que cal seguir. Per a això, és imprescindible tenir el diagnòstic genètic, aquest ha d’estar perfectament definit i ajustat perquè realment les teràpies són gen a gen en la majoria dels casos, llavors no podem saber quina serà la teràpia que pot beneficiar a un pacient determinat si no tenim el diagnòstic molecular complet. Per tant, realitzar el diagnòstic és una batalla important per a nosaltres com a associacions de pacients. Estem lliurant aquesta batalla en diferents àmbits, a vegades hem tingut ajuda governamental, en altres ocasions d’alguna farmacèutica, i altres vegades lamentablement no rebem ajudes. La realitat és que en la majoria dels casos això és un esforç fonamentalment dels pacients perquè els sistemes de salut, almenys a Llatinoamèrica, no acaben de decidir si cobrir l’estudi genètic, cosa que realment és un problema perquè deixa de banda a molts pacients.
La feina de les associacions de pacients ha d’estar orientada a que els pacients estiguin preparats per a la teràpia, no es pot començar el diagnòstic dels pacients després que la teràpia ja s’hagi aprovat, els pacients han d’estar llestos des d’abans. Llavors és de summa importància que continuem lluitant per a aconseguir el diagnòstic genètic per a tots els pacients, i que finalment els sistemes de salut cobreixin el cost d’aquest estudi com la llei diu haurien de fer, però que fan el possible per no complir. Pot ser que aquests estudis tinguin un cost significatiu, però acaba amb l’odissea diagnòstica del pacient que pot durar diversos anys abans d’un diagnòstic precís. El diagnòstic genètic acaba amb aquesta odissea, perquè li posa nom a la patologia, en determina l’origen exacte i permet que aquest pacient sigui candidat per a una teràpia, si apareix una teràpia per al gen responsable.
L’experiència de Stargardt APNES amb la teràpia de LHON constitueix un èxit i un exemple. Pensen aplicar aquesta mateixa experiència a altres tipus de teràpia gènica de patologies de la retina?
Gràcies a la feina que hem fet els darrers anys, tenim pràcticament uns 600 pacients amb diagnòstic molecular definit, això implica que tenim a 600 persones que podrien incorporar-se a un assaig clínic, per descomptat si compleixen amb els criteris d’inclusió i exclusió d’aquest assaig. Això significa que realment estem en condicions d’incloure pacients als diferents assajos clínics que estan avançant en aquest moment. Per exemple, aquest any, hi ha assajos avançats en acromatòpsia, coroiderèmia, i uns altres en marxa per a la retinosi pigmentària lligada al X. Realment s’obre un panorama completament diferent, tant per a teràpia gènica com per a farmacogenòmica. En tots els casos necessitem tenir el diagnòstic del pacient i nosaltres ja en tenim molts de seqüenciats i continuarem treballant per a aconseguir l’estudi de molts més pacients.
Amb aquest horitzó, l’objectiu és no adormir-se sobre els llorers. Estem molt contents d’haver pogut incloure a aquests deu nois, però són els primers deu de molts més. En realitat, hi ha molta gent esperant i el nostre objectiu és que tots puguin tenir accés, en primer lloc a un diagnòstic precís i que això els permeti accedir a les teràpies indicades en cada cas. El nostre objectiu com a associació és acompanyar a cada pacient. L’associació va ser fundada, inicialment, per pares de nens afectats de la malaltia de Stargardt, però treballem amb totes les distròfies de la retina d’origen genètic. El que està en joc és resoldre, en primer lloc, la situació dels nostres propis fills i de molts més que realment volem que es curin. Continuarem treballant en aquesta línia i la idea és poder incloure la major quantitat de pacients possible als assajos clínics, òbviament sempre que es compleixin, com en el cas de l’assaig realitzat a l’Hospital de Tongji, tots els criteris de bioseguretat i bioètics; lògicament si ja tenim un problema no en volem un més.
No vull deixar de dir que, si no hagués estat per l’enorme ajuda respecte al diagnòstic molecular que la Dra. Roser Gonzàlez-Duarte i el seu equip ens ha proporcionat, la majoria dels nostres pacients no tindria el diagnòstic en aquest moment i no tindrien possibilitat d’accés a teràpies com l’han tingut aquests deu nois. Estem molt agraïts, volem seguir per aquest camí, clarament l’esforç és de tots, però és important seguir per aquest camí i crec que és la feina que hem de fer. Amb les bases de dades completes, les distròfies de la retina deixen de ser una entitat de la qual es fuig perquè no té solució, ja que actualment hi ha solucions en l’horitzó. Els avenços s’acceleren cada vegada més, estem molt contents i, encara que tenim molta feina d’ara endavant, hem de fer-ho.