La Dra. Lorena Castillo es una experimentada oftalmóloga, referente internacional en neuritis óptica y movimiento ocular incontrolado.
Tras licenciarse en la Universidad de Zaragoza, realizó su residencia en el Hospital Universitario de Bellvitge (Barcelona), además de estancias en los más reconocidos centros clínicos del Reino Unido en oftalmología: Moorfields Eye Hospital, National Hospital for Neurology & Neurosurgery y St. Thomas’ Hospital. Actualmente, la Dra. Castillo es Responsable del Departamento de Neurooftalmología del Instituto Catalán de la Retina (ICR). Compatibiliza esta responsabilidad con su labor docente como Responsable de Docencia del ICR. También forma parte del comité de la Asociación de Atrofia del Nervio Óptico de Leber (ASANOL). Es miembro de varias asociaciones científicas y ha recibido los siguientes reconocimientos por su labor de investigación y docencia:
- Abstract Distinguido: Evaluation of rAAV2/s-ND4 Gene Therapy Efficacy in Leber Hereditary Optic Neuropathy Using an External Control Group of Untreated Patients. Newman et al. American Academy of Neurology (AAN). 2021.
- ICR 2º Premio por trabajo de investigación oftalmológica: . Real-World Clinical Experience With Idebenone in the Treatment of Leber Hereditary Optic Neuropathy. Catarino et al. J Neuroophthalmol. 2020 Dec;40(4):558-565.
- ICR 2º Premio por trabajo de investigación oftalmológica: Leber Hereditary Optic Neuropathy: What are the therapeutic perspectives?. L. Castillo & J. Arruga. 2016 Dec;91(12):559-560.
- ICR 1º Premio a la mejor publicación o trabajo depositado en investigación oftalmológica: Estudio de la evolución de la NOIA-NA mediante OCT. Lorena Castillo et al. 2008.
- 1º Premio: Valoració de 360º o feedback múltiple com instrument per avaluar el resident en la relació metge-pacient”. Salas et al. Jornada XCDC10 XII Jornada de la Xarxa de Comissions de Docència de Catalunya. 2010.
- 2º Premio: Prioritats de formació percebudes pels residents en competències transversals. Parra et al. Jornada XCDC10 XII Jornada de la Xarxa de Comissions de Docència de Catalunya. 2010.
Ha participado en múltiples congresos especializados y ha publicado los resultados de su investigación en libros y revistas científicas. Destacamos su última publicación sobre biomarcadores relevantes para el diagnóstico de LHON: Quantitative assessment of macular and circumpapillary retinal vessel density across all stages of Leber hereditary optic neuropathy using swept source optical coherence tomography angiography. Castillo L. et al. Acta Ophthalmol. 2022.
Hoy es el Día Europeo de Neuropatía Óptica de Leber (LHON, por sus siglas en inglés). La enfermedad de LHON está causada por mutaciones en el ADN mitocondrial. ¿Qué implicaciones tiene en la herencia, aparición y progresión de esta enfermedad?
El hecho de que el gen mutado se encuentre en el ADN mitocondrial hace que la herencia sea exclusivamente materna, ya que las mitocondrias del espermatozoide no acaban formando parte del zigoto. Esto hace que los varones no puedan transmitir la mutación a su descendencia biológica, mientras que todas las mujeres portadoras la transmitirán. Con respecto a la aparición y progresión de la enfermedad, sin embargo, no encontramos la explicación en el hecho de que exista una mutación en el ADN mitocondrial, y creemos que la LHON es, en realidad, una enfermedad compleja multifactorial.
Su trayectoria profesional demuestra una larga e intensa dedicación al estudio y diagnóstico de LHON. ¿Podría explicarnos qué fue lo que la atrajo de esta patología?
En primer lugar, me llamó la atención la cantidad de incógnitas que hay aún por resolver sobre esta enfermedad. En muchos aspectos, desafía a la lógica, y eso lo hace que, para mí, sea intelectualmente muy estimulante su estudio, pues me resulta muy difícil de soportar el no entender el porqué de las cosas. En segundo lugar, y más importante, en mis primeros años de profesión como recién salida oftalmóloga, cuando comencé a ver pacientes que eran enteramente responsabilidad mía, me impactó especialmente encontrarme con estos casos. Los primeros que vi eran chicos muy jóvenes y previamente sanos que, de repente, empezaban a perder visión y en cuestión de pocos meses, se quedaban ciegos. Aparte del diagnóstico, en aquel momento en que no había ningún tratamiento aprobado para esta enfermedad, no encontraba que pudiera hacer mucho más por ellos que enviarlos a la ONCE, y eso me partía el alma y pensaba que no podía ser que no se pudiera hacer nada más.
¿Cuáles son las características clínicas principales de LHON? ¿Hay otros síntomas relacionados con LHON, además de la afectación visual?
En la gran mayoría de casos, el paciente nota una pérdida visual más o menos repentina, indolora, en forma de una especie de mancha en el centro de la visión, que le impide leer o reconocer las caras. Esto va empeorando y se sigue de un curso similar en el otro ojo al cabo de pocas semanas o meses y, en pocos meses, ambos ojos suelen acabar con una pérdida visual devastadora, por debajo del umbral de lo que se considera ceguera legal. Por regla general, no suele haber otros síntomas asociados. En algunos casos, se pueden detectar alteraciones en el electrocardiograma y, en una minoría de casos, se pueden asociar otros síntomas neurológicos, pero lo habitual es que la única manifestación de la enfermedad sea la pérdida de visión.
¿Qué dificultades presenta el diagnóstico de LHON? ¿Qué papel juega el diagnóstico genético?
El principal reto que presenta el diagnóstico es la falta de sospecha. Aunque, afortunadamente, ha habido un aumento en la concienciación sobre esta enfermedad entre oftalmólogos y neurólogos en los últimos años, todavía queda mucho por hacer para que sea más conocida entre los profesionales y se tenga en mente, ya que es tremendamente difícil llegar diagnosticar algo que no se sospecha. El hecho de que no haya ningún signo ni síntoma patognomónico de la enfermedad hace que el diagnóstico sea complejo y se deba llevar a cabo una exploración neuroftalmológica exhaustiva. El diagnóstico genético es CLAVE, puesto que es lo que nos va a confirmar que se trata, en realidad, de esta enfermedad.
Un alto porcentaje de los portadores de las mutaciones que provocan LHON no desarrollan síntomas. ¿A qué se deben estas diferencias entre pacientes?
Efectivamente, sólo un 50% de los varones y un 10% de las mujeres portadoras de una de estas mutaciones va a acabar perdiendo visión como consecuencia de ello. De este hecho se desprende que, necesariamente, hay otros factores implicados en el desarrollo de la enfermedad. Sabemos que tanto otros genes del ADN mitocondrial como del ADN nuclear pueden influir aumentando o disminuyendo la probabilidad de que se manifieste la pérdida visual, aunque queda mucho por averiguar en este sentido. También juegan un papel factores ambientales. A este respecto, son factores de riesgo conocidos el tabaco y las grandes cantidades de alcohol. Se ha visto que los estrógenos tienen un papel protector. Algunos fármacos pueden tener un efecto tóxico sobre la función mitocondrial. Menos conocido es el papel de la dieta, la inflamación y el estrés, aunque se piensa que también son factores que influyen.
¿Cómo valora la eficacia de la Idebenona en el tratamiento de esta patología?
Si bien no es curativa (por desgracia, ningún tratamiento desarrollado hasta la fecha lo es), sí ha demostrado una tendencia a una mejor agudeza visual final, al menos en un subgrupo de pacientes, en comparación a la historia natural de la enfermedad. Cambios que a las personas que vemos bien nos pueden parecer pequeños pueden tener enormes implicaciones en la vida de las personas con muy baja visión, ya que pueden significar que haya una serie de tareas importantes para ellos que puedan pasar a poder realizar sin ayuda. Por tanto, aunque nos gustaría que la eficacia fuera mayor, y teniendo en cuenta que es la única arma de que disponemos actualmente como tratamiento comercializado, considero que es fundamental que pueda llegar a los pacientes que sean candidatos.
¿Cómo resumiría los avances terapéuticos para LHON? Al tratarse de una enfermedad mitocondrial ¿hay dificultades añadidas en el diseño de terapias génicas?
Estamos ante un cambio de paradigma en el ámbito de las enfermedades genéticas oculares. En los últimos años, se han producido grandes avances y la terapia génica es ya una realidad para algunas entidades y está “llamando a la puerta” para otras. Por otro lado, estas terapias son complejas y su fabricación es altamente costosa y, en el caso de la LHON, nos encontramos con la dificultad añadida de que el gen mutado se encuentra en el interior de la mitocondria.
Esto hace que esté en un ambiente rodeado de una doble membrana, la más interna de las cuales es tremendamente impermeable a moléculas cargadas (y los ácidos nucleicos tienen muchas cargas). Por este motivo, todavía no se ha conseguido introducir un gen en el interior de la mitocondria con técnicas de terapia génica. Lo que se ha conseguido, sin embargo, es lo que llamamos “rescate alotópico”. Éste consiste en introducir el gen sano (nuestro pasajero) junto con una secuencia de señal mitocondrial en un vector viral (nuestro vehículo). El producto formado se inyecta en la cavidad vítrea del globo ocular y viaja hasta el núcleo de las células ganglionares de retina, donde se transcribe a RNA mensajero. La secuencia señal dirige a este RNA mensajero hacia unos ribosomas que hay en la superficie de la mitocondria, donde se sintetiza la proteína sana, y sirve, a la vez, de lanzadera, para introducir esta proteína sana en la mitocondria, en el lugar donde debe realizar su función. Por ahora, todos los estudios que se han hecho en humanos han sido para la mutación m.11778G>A, que es la más frecuente y la de peor pronóstico. Para la siguiente mutación de peor pronóstico (m.3460G>A) comienza a haber estudios en fase preclínica.
¿Cómo prevé el futuro de las terapias y el tratamiento para LHON?
Como he dicho antes, creo que estamos ante un cambio de paradigma en el tratamiento de las enfermedades genéticas de la visión. Por ahora, tenemos un muy buen comienzo para la LHON con el fármaco que esperamos que sea aprobado por la Agencia Europea del Medicamento en el último cuatrimestre de 2023 para la mutación m.11778G>A.
Hay que tener en cuenta que no esperamos que este fármaco sea curativo. Por un lado, no sustituye un gen (el mutado) por otro (el sano), sino que hace que convivan en diferentes partes de la célula copias de gen sano con otras del gen mutado y, por tanto, convivan también moléculas de proteína sana con patológica. Por otro lado, no se podrá administrar a portadores asintomáticos, que sería cuando, idealmente, deberíamos actuar, antes de que se ponga en marcha la cascada de acontecimientos que conduce a la catastrófica pérdida de células ganglionares de retina y que hace que, inevitablemente, siga empeorando la visión hasta un punto que llamamos el “nadir”. Teniendo en cuenta estos hechos, lo que ha demostrado es una mejora visual significativa en aproximadamente un 75% de los casos una vez la visión ha alcanzado ese nadir, lo que dista mucho de lo esperado por la historia natural de la enfermedad.
Probablemente, el desarrollo de nuevos modelos de la enfermedad basados en células ganglionares de retina derivadas de células madre pluripotenciales inducidas o en organoides celulares nos llevarán a una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y, con ello, a fármacos que puedan ser curativos o, mejor aún, que puedan administrarse en portadores asintomáticos como medida preventiva de la pérdida visual.