DBGen presenta y entrevista a Lluís Montoliu en el Día Internacional del Albinismo

Celebramos hoy el Día Internacional del Albinismo. Coincidiendo con esta efeméride, DBGen entrevista a Lluís Montoliu, científico referente a nivel internacional por su larga trayectoria de investigación en este campo y sus aportaciones al conocimiento de las bases genéticas y moleculares de esta patología. Además, es un gran especialista en edición génica y la generación de modelos animales de enfermedades raras, y un reconocido divulgador científico.

Lluís Montoliu es licenciado y doctor en Biología por la Universidad de Barcelona. Actualmente es vicedirector del centro nacional de biotecnología, presidente de la Sociedad Europea de Investigación en Células Pigmentarias (ESPCR), presidente de la Asociación para la Investigación Responsable e Innovación en Edición Genética (ARRIGE), coordinador del Comité Científico
Asesor de la Alianza Global de Albinismo (GAA), director del nodo español del Archivo Europeo de Ratones Mutantes (EMMA-Infrafrontier) y miembro del Comité de Dirección del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBER-ER).

Durante su prolífica carrera investigadora en el CSIC, ha publicado más de 100 artículos científicos y registrado varias patentes. Entre sus publicaciones, destacamos y recomendamos:

• • El albinismo. Montoliu, Lluís. Ed. Catarata y Ed. CSIC (2019), ISBN: 978-84-9097-
    704-0

• • Editando genes: recorta, pega y colorea. Montoliu, Lluís. Ed. Next Door
    Publishers (3ª edición, 2021), ISBN:978-8412068597

• • Genes de colores. Montoliu, Lluís; Romero, Jesús Ed. Next Door Publishers
    (2022), ISBN: 978-84-124894-2-2

Su último libro, Genes de colores, se centra en el estudio de la pigmentación en humanos y animales. En el libro se describe que hay muchos genes implicados en la pigmentación, ¿cuántos de ellos están asociados a enfermedades raras, como por ejemplo, el albinismo?

Podríamos decir que un buen número de ellos y añadir que, en general, las enfermedades raras asociadas no suelen ser graves, aunque hay excepciones. Más allá de los 22 genes cuyas mutaciones causan los 22 tipos de albinismo que conocemos en la actualidad, podemos encontrar los tres tipos de síndrome de Griscelli, diferentes tipos de discromatosis, la enfermedad de Menkes, el síndrome de Bloom, algunos tipos de anemia de Fanconi, varios tipos de síndrome de Waardenburg, piebaldismo, vitíligo, neurofibromatosis de tipo 1, etc… Se puede encontrar la lista completa de genes de colores y de las enfermedades raras asociadas en esta página web que actualizamos regularmente: https://www.ifpcs.org/colorgenes/

En las personas afectas de albinismo, ¿por qué es importante tener un diagnóstico genético?

Por varias razones, todas ellas importantes. En primer lugar, para aumentar nuestro conocimiento de esta condición genética que, a pesar de estar causada por mutaciones en diversos genes, tiene unos síntomas y déficits comunes que todavía no entendemos del todo bien y cuya aparición e intensidad parece depender del gen mutado y de la mutación presente en ese gen. En segundo lugar, para anticipar cualquier aproximación terapéutica que pretenda realizarse. Estas no serán universales sino específicas del gen mutado. Por ello, si queremos prever una posible terapia tenemos que saber cuál de los genes posibles es el que está afectado. En tercer lugar, y esto es muy relevante, para descubrir cuanto antes posibles mutaciones en genes causantes de albinismos sindrómicos, como el síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) y el síndrome de Chediak-Hegashi (CHS), que pueden ser muy graves y necesitar cuidados especiales. Del primero conocemos 11 subtipos pero hay unos pocos que pueden comprometer la vida, como HPS1 y HPS4, que pueden cursar con fibrosis pulmonar y requerir un trasplante de pulmón, o como el CHS, que suele requerir un trasplante de médula ósea en los primeros años de vida. En cuarto lugar, para algunas familias que así lo deseen, el disponer de un diagnóstico genético puede permitirles decidir sobre el curso de futuros nuevos embarazos. Finalmente añadiría que (y esto es válido para todas las enfermedades raras) para las familias y las personas afectadas el conocer la causa de su albinismo, el tener un diagnóstico genético concluyente, representa un pequeño triunfo, una satisfacción interna que les produce un cierto alivio, al saber al menos por qué tienen esa condición genética.

En la actualidad, ¿cuáles son las terapias aprobadas para la pérdida de visión asociada al albinismo?

En la actualidad no existen terapias aprobadas para el déficit visual característico del albinismo. Sin embargo, sí que se han realizado ensayos clínicos, por el momento no concluyentes, administrando L-DOPA o Nitisinona, dos substancias aprobadas para otras enfermedades que se han propuesto para tratar el albinismo. La L-DOPA es un intermediario en la síntesis de melanina pero tiene un papel importante en la formación de la retina. La Nitisinona bloquea la degradación del aminoácido L-tirosina (a partir del cual se fabrica la melanina) y, en aquellos casos de albinismo en los que haya una actividad enzimática residual, podría aumentar la producción de melanina. Adicionalmente se han abordado experimentos de terapia génica con vectores virales para reponer el gen mutado en modelos animales de albinismo ocular (OA1) y de albinismo oculocutáneo de tipo 1 (OCA1), que no se han trasladado todavía a ensayos clínicos.

¿Cómo valora la edición génica, CRISPR, para el desarrollo de terapias para el albinismo?

Las herramientas CRISPR de edición genética, que apenas empezamos a usar a principios del año 2013, están ya llegando a los ensayos clínicos para tratar múltiples enfermedades de base genética. Su uso probablemente no será como lo anticipábamos, para corregir mutaciones a partir de secuencias molde de ADN correctas. Las herramientas CRISPR se están usando para bloquear o inactivar algunos genes y conseguir un rédito terapéutico.

Pero el campo evoluciona muy rápidamente. Actualmente hay diversas variantes CRISPR con un potencial terapéutico mucho más interesante que la primera generación de herramientas de edición genética, más eficaces y con menos problemas de incertidumbre asociados. Me refiero específicamente a los editores de bases, unas herramientas que permiten substituir directamente las letras afectadas del ADN por las correctas y de las cuales creo que oiremos hablar mucho y bien en los próximos años. En nuestro laboratorio del CNB estamos intentando validar algunas de estas propuestas terapéuticas con CRISPR para tratar los modelos animales de albinismo que hemos generado.