[:es]La amaurosis congénita de Leber (LCA por sus siglas en inglés) es una enfermedad ocular hereditaria, generalmente presente desde el nacimiento o los primeros meses de vida, caracterizada por una discapacidad visual. Representa la causa genética más común de ceguera en niños, y afecta 1 de cada 80.000 recién nacidos. La pérdida de la visión en niños con LCA ocurre cuando las células fotorreceptoras de la retina (bastones y conos) dejan de funcionar correctamente. La LCA es una enfermedad monogénica (causada por una mutación en un gen) generalmente de herencia autosómica recesiva. Se han identificado al menos 25 genes asociados con LCA que pueden representar aproximadamente el 80% de todos los casos de la enfermedad; entre ellos, 22 genes que causan solo formas recesivas, dos (IMPDH1 y OTX2) son responsables de subtipos autosómicos dominantes, y uno (CRX) que puede causar tanto LCA recesiva como dominante según la mutación. Las formas más comunes de LCA son causadas por mutaciones en los genes CEP290, GUCY2D, CRB1, RDH12 y RPE65. Los individuos con LCA generalmente presentan solo manifestaciones oculares, mientras que en algunos subtipos (aquellos asociados con mutaciones en IQCB1, IFT140 y CEP290) los niños pueden desarrollar problemas en otros órganos, en particular los riñones. Por lo tanto, el diagnóstico genético es importante, entre otras cosas, para identificar a pacientes que pueden requerir otros exámenes médicos además de los oftalmológicos.
La investigación realizada durante las últimas dos décadas condujo el pasado diciembre a la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos de Luxturna™ (voretigene neparvovec; Spark Therapeutics), la primera terapia génica para pacientes con LCA en los que la enfermedad está causada por mutaciones en el gen RPE65. La proteína RPE65 es producida por las células del epitelio pigmentario de la retina (RPE) en la parte posterior del ojo y es esencial para la visión normal porque participa en el ciclo visual. Luxturna™ es una terapia génica de sustitución que consiste en la administración de copias normales del gen RPE65 a las células del RPE mediante inyección subretiniana. Los participantes en un ensayo clínico de Fase III, que reclutó a personas con LCA entre 4 y 44 años, experimentaron mejoras funcionales de la visión que han persistido durante al menos tres años.
Una terapia génica distinta (QR-110, desarrollada por la compañía de biotecnología holandesa ProQR) está siendo evaluada para el tratamiento de personas con otra forma de LCA causada por una mutación específica en el gen CEP290: p.Cys998X. Esta mutación, también conocida como c.2991 + 1655A> G, conduce a un empalme aberrante del ARN mensajero (ARNm) de CEP290 y a la producción de una proteína CEP290 no funcional y es la mutación más frecuente responsable de LCA. QR-110 es un oligonucleótido antisentido (AON) diseñado específicamente para reparar el efecto de la mutación c.2991 + 1655A> G en el ARNm del gen CEP290 para obtener un ARNm correcto y, en consecuencia, una proteína CEP290 funcional. El objetivo final es reparar el defecto para detener la progresión de la enfermedad o revertir algunas de sus alteraciones más severas. Se está realizando un ensayo clínico internacional de Fase I/II para examinar la seguridad y la eficacia de diferentes dosis de QR-110 administradas por inyecciones intravítreas en 10 participantes. ProQR anunció recientemente resultados positivos de un análisis interino realizado a los 3 meses. El sesenta por ciento de los participantes mostró mejoras en la visión, medida mediante pruebas de agudeza visual y de la capacidad de los participantes para navegar en un circuito de movilidad. Además, el tratamiento con QR-110 fue bien tolerado sin efectos adversos graves. ProQR planea comenzar un ensayo clínico de Fase II/III el próximo año para continuar analizando la eficacia de este prometedor tratamiento con QR-110.
Actualmente hay ensayos clínicos en curso para evaluar la seguridad y la eficacia de las terapias genéticas para otras enfermedades oculares hereditarias, como por ejemplo la coroideremia y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.[:en]Leber congenital amaurosis (LCA) is an early-onset inherited eye disease characterized by profound visual impairment. It represents the most common genetic cause of blindness in children, affecting 1 in 80,000 newborns. Vision loss in children with LCA occurs when the light-sensing photoreceptor cells (rods and cones) in the retina stop working properly. LCA is a monogenic disease (caused by a mutation in one gene) that is usually inherited as an autosomal recessive condition. At least 25 genes have been associated with LCA, which account for 80% of the disease cases, among them, 22 genes cause only recessive forms, two (IMPDH1 and OTX2) are responsible for autosomal dominant subtypes, and one (CRX) causes either recessive or dominant LCA, depending on the particular mutation. The most common forms of LCA are caused by mutations in the CEP290, GUCY2D, CRB1, RDH12 and RPE65 genes. Individuals with LCA usually present only ocular manifestations, while in some subtypes (those associated with mutations in IQCB1, IFT140 and CEP290) children may later develop problems in other organs, in particular the kidneys. Therefore, genetic diagnosis is important, among other things, to identify patients that may require other medical examinations in addition to ophthalmological tests.
Research conducted during the last two decades led last December to the approval by the U.S. Food and Drug Administration of Luxturna™ (voretigene neparvovec; Spark Therapeutics), the first gene therapy for patients with LCA caused by mutations in the RPE65 gene. The RPE65 protein is produced by the retinal pigment epithelium (RPE) cells at the back of the eye and is essential for normal vision because it participates in the visual cycle. Luxturna™ is a gene replacement therapy, which works by administering normal copies of the RPE65 gene to the cells of the RPE via subretinal injection. Participants in a Phase III clinical trial that enrolled people with LCA between 4 to 44 years-old reported functional vision improvements that have persisted for at least three years.
A different gene therapy (QR-110, developed by the Dutch biotech company ProQR) is being evaluated for the treatment of people with another form of LCA caused by a specific mutation in the CEP290 gene: p.Cys998X. This mutation, also known as c.2991+1655A>G, leads to aberrant splicing of the CEP290 messenger RNA (mRNA) and a non-functional CEP290 protein and is the most prevalent mutation responsible for LCA. QR-110 is an antisense oligonucleotide (AON) specifically designed to repair the effect of the c.2991+1655A>G mutation in the mRNA of CEP290 in order to obtain a correct mRNA and thus, a CEP290 protein with normal function. The ultimate goal is to repair the defect to halt the disease progression or reverse some of the more severe alterations. An international Phase I/II trial is being conducted to examine safety and efficacy of different doses of QR-110 administered by intravitreal injections in 10 participants. ProQR recently announced positive results from an interim analysis conducted at 3 months. Sixty percent of the participants showed improvements in vision, as measured by visual acuity and their ability to navigate a mobility course. Moreover, treatment with QR-110 was well tolerated with no serious adverse effects. ProQR is planning to start a Phase II/III clinical trial next year to gather more data on efficacy of this promising QR-110 treatment.
Currently there are clinical trials ongoing to evaluate safety and efficacy of gene therapies for other inherited ocular diseases, including choroideremia and Leber hereditary optic neuropathy.
[:ca]L’amaurosi congènita de Leber (LCA, per les seves sigles en anglès) és una malaltia ocular hereditària, generalment present des del naixement o els primers mesos de vida, que es caracteritza per una profunda insuficiència visual. Representa la causa genètica més comuna de ceguesa en nens, i afecta 1 de cada 80.000 nounats. La pèrdua de la visió en nens amb LCA es produeix quan les cèl·lules fotorreceptores de la retina (bastons i cons) deixen de funcionar correctament. La LCA és una malaltia monogènica (causada per una mutació en un sol gen) generalment d’herència autosòmica recessiva. S’han identificat almenys 25 gens associats amb la LCA que poden representar prop del 80% de tots els casos de la malaltia; entre els quals 22 gens que causen exclusivament formes recessives, dos (IMPDH1 i OTX2) que són responsables de subtipus d’herència autosòmica dominant, i un (CRX) que pot causar tant formes recessives com dominants de LCA en funció de la mutació. Les formes més comunes de LCA són causades per mutacions en els gens CEP290, GUCY2D, CRB1, RDH12 i RPE65. Les persones amb LCA solen presentar només manifestacions oculars, mentre que en alguns subtipus (aquells associats amb mutacions a IQCB1, IFT140 i CEP290) els nens poden desenvolupar problemes en altres òrgans, en concret als ronyons. Per tant, el diagnòstic genètic és important, entre altres coses, per identificar pacients que poden requerir altres exàmens mèdics a banda dels exàmens oftalmològics.
Les investigacions dutes a terme durant les dues últimes dècades van conduir el passat mes de desembre a l’aprovació per part de l’Administració d’Aliments i Drogues dels Estats Units de Luxturna™ (voretigene neparvovec; Spark Therapeutics), la primera teràpia gènica per a pacients amb LCA causada per mutacions en el gen RPE65. La proteïna RPE65 és produïda per les cèl·lules de l’epiteli pigmentari de la retina (RPE), en la part posterior de l’ull, i és essencial per a la visió normal, perquè participa en el cicle visual. Luxturna™ és una teràpia gènica de substitució, que consisteix en l’administració de còpies normals del gen RPE65 a les cèl·lules del RPE mitjançant una injecció subretinal. Els participants en un assaig clínic de fase III, que va reclutar persones amb LCA entre els 4 i els 44 anys, van experimentar millores de la visió funcional que s’han mantingut almenys durant tres anys.
Una teràpia gènica diferent (QR-110, desenvolupada per l’empresa biotecnològica holandesa ProQR) està sent avaluada per al tractament de persones amb una altra forma de LCA causada per una mutació específica del gen CEP290: p.Cys998X. Aquesta mutació, també coneguda com a c.2991 + 1655A> G, condueix al splicing aberrant de l’ARN missatger (ARNm) de CEP290 i a la producció d’una proteïna CEP290 no funcional i és la mutació més prevalent responsable de LCA. QR-110 és un oligonucleòtid antisentit (AON) especialment dissenyat per reparar l’efecte de la mutació c.2991 + 1655A> G en l’ARNm del gen CEP290 per tal d’obtenir un ARNm correcte i, de resultes, una proteïna CEP290 funcional. L’objectiu final és reparar el defecte per frenar la progressió de la malaltia o revertir algunes de les alteracions més severes. Actualment s’està duent a terme un assaig clínic de fase I/II per examinar la seguretat i l’eficàcia de dosis diferents de QR-110 administrades amb injeccions intravítries en 10 participants. Recentment, ProQR ha presentat resultats positius a partir d’una anàlisi inicial realitzada als 3 mesos. El 60% dels participants han presentat millores en la visió, mesurades mitjançant proves d’agudesa visual i de la capacitat dels participants de navegar per un circuit de mobilitat. A més, el tractament amb QR-110 va ser ben tolerat sense efectes adversos greus. ProQR té previst iniciar una assaig clínic de fase II/III l’any que ve per continuar analitzant l’eficàcia d’aquest prometedor tractament amb QR-110.
Actualment hi ha en curs assaigs clínics per avaluar la seguretat i l’eficàcia de les teràpies gèniques per a altres malalties oculars hereditàries, incloses la coroiderèmia i la neuropatia òptica hereditària de Leber.[:]